网络 六、遗传病的分类及发病率 遗传病一般分为基因病（genic disease）与染色体病（chromosomal disease）。基因病又分为单基因病（monogenic disease）和多基因病（polygenic disease）。单基因病可按遗传方式而细分；染色体病可按常染色体和性染色体异常分两大类（表1-3）。 表1－3　遗传病的分类及发病率 分 类 发病率（％） 基因病 　 单基因病 2.5 常染色体显性遗传病 0.9 常染色体隐性遗传病 1.3 性连锁遗传病 0.3 多基因病 18.0 染色体病 0.54 常染色体异常 0.36 性染色体异常 0.182 单基因病未计红绿色盲及地区性发病如G6PD缺乏症和地中海 贫血 等

网络 五、遗传性疾病概述 一、遗传因素在疾病发生中的作用 二、遗传性疾病的概念 （一）遗传因素在疾病发生中的作用 人们对疾病有着不同的认识。因此疾病也有各种各样的定义。遗传学家往往认为形态或代谢异常的性状就是疾病；临床学家则认为疾病是有特定症状和体征的病态过程；生物学家将疾病看成是内环境稳态的失衡。从环境与机体统一的观点看，疾病是环境因素（外因）和机体（内因）相互作用而形成的一种特殊的生命过程，伴有组织器官形态、代谢和（或）功能的改变。遗传因素是构成内因的主要因素。因此，可以认为，任何疾病的发生都是环境因素与遗传因素相互作用的结果。但在某一具体疾病发生中，环境因素与遗传因素的相对重要性则要具体分析。大致有下面三种情况：第一类是环境因素起主要作用的疾病。第二类是遗传因素起主导作用的疾病。第三类是环境因素与遗传因素都很重要，遗传因素提供了产生疾病的必要的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征（图1-1）。但三者之间并无严格的界限，例如维生素C缺乏症（坏血病）是环境因

网络 四、医学遗传学的研究技术和方法 由于医学遗传学是一门边缘学科，因此它广泛地采用了形态学、生物化学、免疫学、生物统计学等研究技术。这些技术当应用于遗传学实践时得到了发展。如医学遗传学中的染色体观察技术、基因分析技术等。 医学遗传学的研究方法需针对不同的研究目的而设计。这里主要介绍一些为确定某种疾病是否有遗传因素参与而常用的方法。 1．群体筛查法采用一种或几种高效、简便并有一定准确性的方法，对某一人群进行某种遗传病或性状的普查。这种普查需在一般人群和特定人群（例如患者亲属）中进行。通过患者亲属发病率与一般人群发病率比较,从而确定该病与遗传是否有关。如果此病与遗传有关，则患者亲属发病率应高于一般人群。而且发病率还应表现为一级亲属（父母、同胞、子女）>二级亲属（祖父母、孙子女、叔舅姨姑、侄甥）>三级亲属（堂表兄妹、曾祖父母等）>一般人群。由于同一家族成员往往有相同或相似的生活环境，故在确定某病亲属患病率是否较高时，应排除环境因素影响的可能性。通常采用的方法是：①

网络 三、医学遗传学在现代医学中的地位 医学遗传学已经成为现代医学中一个十分活跃的领域，并迅速向医学各学科渗透。分析其原因是： 　　1．遗传病对人类健康的威胁日益严重。传染病得到或基本得到控制后，遗传病的相对发病率正在增长。据估计，1岁以内的死因，先天畸形占首位；活婴中有遗传病者约占24‰。约10％的孕妇 流产 是因为染色体异常。3％的儿童有智力发育不全，其中4/5为遗传病引起。其次，人类遗传病的病种在不断增长。 据McKusick统计，人类单基因病及异常性状，至1993年11月1日已达6457种。染色体畸变综合征在100种左右，加上异常核型近1000种。多基因病估计不少于100种。由于后者多为常见病，故人类约有1/5-1/4的人患有某种遗传病或与遗传有关的疾病。这不能不引起人们极大的关注。当然报告病种的增加，一方面是由于对遗传病认识水平的提高，对过去已存在的遗传病加以确认；但另一方面是基于研究方法的进步，从原有遗传病中分出了若干亚型。但无论如

网络 二、医学遗传学的发展史 　　医学遗传学借助于现代生物学的研究方法，在遗传学理论指导和 实验方法 广泛采用的基础上发展起来的。人类在遗传学中获得的每一新的成就都非常迅速地应用于研究人类的疾病，因而医学遗传学近年来得以突飞猛进。 医学遗传学早期受孟德尔、摩尔根经典遗传学的指引，对遗传病的来源及传递方式作了朴实的描述。本世纪初，随着染色体制备技术和观察方法的建立，生物化学理论和实验手段的发展，人类细胞遗传学和生化遗传学才迅速成长。 1923-1952年，由于低渗制片技术的建立（徐道觉等）和使用秋水仙碱获得了更多中期细胞分裂象（蒋有兴等）后，才证实人体细胞染色数目为46。1959年相继发现先天愚型为21三体（Lejeune等）、Klinefelter综合征为47，XXY(Jacob和Strong)、Turner综合征为45，X等染色体改变，标帜着临床遗传学的建立。1970年Caspersson应用喹咔因氮芥荧光染色使每对染色体显示特殊带型（显带技

网络 七、其它细胞因子 （一）LIF 　　60年代末人们就发现一种能诱导M1 白血病 细胞系分化为正常细胞的因子，后称之为白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF)。小鼠和LIF cDNA分别于1987年和1988年克隆成功。 1.LIF的产生　已在活化的T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等多种细胞中发现有LIF的表达。 2.LIF的分子结构和基因人和小鼠LIF基因分别定位于第22号和第11号染色体，基因长度分别人6.0kb和6.3kb，均含有3个外显子和2个内含子，基因编码区域具有高度的保守序列，其同源性在78～94%。ILF为180个氨基酸，核心蛋白分子量为20kDa，有7个糖基化位点，6个Cys，分子内部二硫键对于维持LIF分子的结构和生物学活性可能起重要作用。由于糖基化程度的不同，LIF分子量和电荷有所差别，分子量38～64kDa，IP8.6～9

网络 三、肿瘤坏死因子 1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF-α又称恶质素。 1.TNF的产生 （1）TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在PMA刺激下可产生较高水平的TNF-α。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF

网络 二、集落刺激因子（CSF) 骨髓造血干细胞体外半固体培养技术的建立和重组集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF)的问世给集落刺激因子的研究提供了前提。根据细胞因子刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞在半固体培养基中形成不同细胞集落，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）、多重集落刺激因子（multi-CSF,又称IL-3）、干细胞因子（SCF）、红细胞生成素（EPO）。有人将IL-5称为嗜酸性粒细胞集落刺激因子（Eo-CSF)。此外，IL-1、IL-6和IL-11在骨髓多能干细胞早期的分化中也有重要的作用。 （一）IL-3 1981年Ihle等发现ConA刺激小鼠脾细胞的培养上清中含有一种因子，能提高裸鼠脾脏淋巴细胞成熟淋巴细胞标志20-α-羟固醇脱氢酸（20-α-hydroxysteriod dehydrogenase,20αSDH）的阳性率，命名为白细胞介素3（in

网络 第四章　细胞因子及其受体 细胞因子（cytokine)是指主要由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽。在免疫应答过程中，细胞因子对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。80年代以来，由于基因工程、细胞工程研究的飞速发展，不仅克隆了早先发现的生物活性肽的cDNA，而且发现了许多新的细胞因子，并对各种细胞因子产生来源、分了子结构和基因、相应的受体、生物学功能以及与临床的关系等进行了大量的研究，成为当今基础免疫学和临床免疫学研究中一个活跃的领域。 第一节　细胞因子的概念和作用特点 一、细胞因子的命名 细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。免疫球蛋白、补体不包括在细胞因子之列。 （一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine)　于60年代开始命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、

网络 六、C6和C7 C6和C7有许多相似之处，均为单链糖蛋白，且分子量也相近分别为128kDa和121kDa。编码C6和C7分子的基因可能由共同的祖基因进化而来。C6和C7在氨基酸水平上有33.5%的同源性。近几年来，对C6的结构及功能进行了较深入的研究，由cDNA序列推导成熟C6的全部多肽链含有913个氨基残基，前面还有21个独特氨基酸残基组成的信号肽，其碳水化物的含量为4-6%。在肽链的第303位和834位氨基酸残基处，可能为两个天冬酰胺连接的糖基化部位。C6中还含有大量的半胱氨酸残基（总数为64个），集中在多肽链的氨基末端和羧基末端部分，其中氨基末端的位置由半胱氨酸残基所占据。 C6和C7中都含有低密度脂蛋白（LDL）受体结构功能域、EGF前体结构功能域、Ⅰ型凝血敏感蛋白（TSP-1）结构功能域和SCR结构功能域，且排列方式相同。应用滤纸结合的C6片段进行研究表明，C6与C5b的结合部位为由2个SCR和2个Ⅰ因子结构功能域（FIMs）所组成的大小为34kDa的羧基末端的片段。

网络 二、细胞因子受体中的共用链 大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号的β链。α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。应用配体竟争结合试验、功能相似性分析以及分子克隆技术发现在细胞因子受体中存在着不同细胞因子受体共用同一种链的现象。 （一）细胞因子受体共用链的种类 在众多的细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相似，如IL-3、IL-5、GM-CSF都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细胞瘤，发挥相似的生物学作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T细胞或和B细胞增殖的作用。上述细胞因子功能的相似性已部分在受体水平得到解释，在很大程度上是由细胞因子受体共用链所决定的。目前已知，细胞因子共用链主要有gp310、GM-CSFRβ链和IL-2Rγ链。

网络 第六章　主要组织相容性复合体 免疫遗传学是基础免疫学中的一个重要分枝，它是研究机体免疫应答遗传控制或基因控制的一门学科。1900年Landsteiner发现ABO血型系统开创了免疫遗传学，以后从输血发展到器官移植。随着免疫球蛋白分子水平的研究，在一段时期内，免疫遗传学又主要研究免疫球蛋白多肽链的遗传标记。目前机体免疫应答遗传控制的研究主要集中在以下几方面：一是与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因，控制着机体对特定抗原产生免疫应答的能力，并通过编码细胞膜上与免疫应答有关的表面抗原分子或可溶性分子，控制免疫细胞之间相互作用。二是免疫球蛋白和T细胞受体（TCR）的基因结构和控制以及免疫球蛋白和TCR的多样性、同种异型、独特型的遗传控制。此外，免疫遗传学还涉及到免疫系统的进化，血型抗原的基因控制，补体、细胞因子、粘附分子基因表达，H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等。本章着重讨论主要组织相容性复合体（MHC）及其在临床的应用。 表6-1　免疫遗传学发展简史 年代 学　

网络 二、补体的遗传学特征 补体的遗传学特征学特征表现为多种补体分子具有遗传的多态性在染色体上密切连锁的，形成不同的基因家族。 （一）补体的遗传多态性 补体的遗传多态性（genetic polymorphism）是指在同一集团中，两个或两个以上非连续性突变体或基因型（称型态），以极小的频率有规律地同时发生的现象。补体成分的多态性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次发现的。此后，已从基因型和表型水平获得有关不同种内补体缺陷与补体多态性的知识，并从四个水平研究了补体的多态性：①通过对血清中天然补体成分同种型的分析（表型水平）；②通过确定它们的亚单位组成（亚表型水平）；③通过建立群体遗传学和形式遗传学（即同种异型的频率和各个基因/等位基因的频率与分离）；④通过对它们DNA结构的定位和测序，提示限制性片段长度多态性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP）。已发现许多补体分子具有多态性，其中以C2、Bf、C4、C3

网络 四、Ⅲ型补体受体（CD11b/CD18） 　　Ⅲ型补体受体（CR3）为由α、β两条肽链以非共价键结合而构成的异二聚体糖蛋白，分子量分别为165kDa和95kDa。CR3属于粘附分子整合素（integrin）家族中的成员，与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和CR4的结构极为相似，三者的β链完全相同（命名为CD18），而α链则各不相同：LFA-1为CD11a、CR3为CD11b、CD4为CD11c，故CR3又称为CD11b/CD18分子。CR3作为整合素家族中的成员，在炎症反应中可介导中性粒细胞粘附于内皮细胞。在体外某些情况下，CR3还可表达能同胶原蛋白、ICAM-1和血纤维蛋白原相结合的部位。经C5a刺激的吞噬细胞表达CR3和CR4可轻度增多，这有助于中性粒细胞粘附于血管内皮成为有粘附性细胞，由血管中游出至炎症部位。感染部位的CR3可将吞噬细胞连接到带有C3bi和/或β葡聚糖或LPS的细菌或酵母菌上，促进吞噬作用和呼吸爆发。另外，由于CR3最初是通过用Mac-1单克隆抗

网络 三、Ⅱ型补体受体（CD21） 　　Ⅱ型补体受体（CR2）按白细胞分化抗原归类为CD21。CD2为分子量140kDa的单链糖蛋白，主要分布于B细胞、单核细胞、某些T细胞、咽上皮细胞及淋巴结滤泡树突状细胞上。其配体C3bg、C3d和C3bi中的C3d部分。CR2也是EB病毒的受体，CR2与C3d结合的部位和同EB病毒结合的部位相距甚远。另外，最近报道CR2还可与IFN-α结合。CR2主要功能是对B细胞的分化、增殖、记忆和Ig产生起重要的调节作用。如B细胞表面交联的C3d为B细胞由G1其进入到S期提供了活化信号，可取代单核因子的作用，而可溶性C3d则可通过与CR2结合而阻止B细胞化分。带有C3片段的IC可经CR2定位于生发中心激活记忆性B细胞。另外，多克隆和单克隆CR2的F（ab`） 2 片段、C3bg-琼脂糖和EB病毒都能通过与CR2结合而引起B细胞活化。应用抗IgM抗体刺激B细胞可导致CR2磷酸化。而EB病毒则可借CR2感染B细胞（感染性单核细胞增多）或使B细

网络 第三节　补体受体的结构及功能 1930年Duke和Wallace发现，被补体调理的结合到灵长类红细胞膜上的锥虫可产生免疫粘附现象。其后Nelson(1953)报道，与红细胞或中性粒细胞的免疫粘附只需要激活C3，而不需要激活具有溶解活性的补体末端成分，并将红细胞和中性粒细胞上具有免疫粘附作用的结构称为CR1。以后又相继发现了另外4种C3受体，即CR2（1973）、CR3（1979）、CR4（1984）和CR5（1984）。另外，还有4种补体受体则是根据它们的补体配体特异性而命名的，即C1q受体（C1q-R.1975）.C5a的受体（C5a-R,1978）、C3a的受体（C3a-R，1979）和H因子的受体（fH-R,1980）等。 目前认为，补体受体是细胞表面的重要膜结构。补体系统激活的级联反应产生的多种生物学效应，诸如调理促吞噬作用、免疫调控作用、粘附作用、清除IC及炎症作用等，都是通过补受体而介导的。各种补体受体的细胞分布不尽相同，但其主要作用不外是识别配体、传导信号和诱导细

网络 十一、同种限制因子 同种限制因子（homologous restriction factor,HRF），又称C8结合蛋白（C8bp）。为Zalman等（1986）用C9-Sepharose亲和层析从人红细胞膜上分离的一个能与C8、C9结合并参与C9阶段同种限制性的膜蛋白，通过GPI锚固定于细胞膜表面。新鲜红细胞膜上的HRF分子量为65kDa，而在冷冻的陈旧性红细胞膜上则降解为38kDa。HRF存在于正常人的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及血小板上。HRF对反应性溶血作用的严格的种属限制性。如经抗HPF抗体处理的人红细胞对人C8、C9的反应性溶血作用敏感性增高，而对8种动物来源的C8、C9的反应性溶血作用则不敏感。体外试验表明，HRF能抑制C9与C8的结合及C9聚合，从而阻止MAC插入自身细胞的膜脂质双层及细胞溶解。HRF可能还与淋巴细胞杀（C9RP）介导的人大颗粒淋巴对羊红细胞和PNH患者红细胞的ADCC作用。 关于上述11种补体调节分子的特性及生物学活性见表5-2

网络 九、CD59 CD59是近年（1989）才发现的一种分子量只有18～20kDa的膜性调节蛋白。由Sugita等（1988年）首先描述，曾有不同的名称，如同种限制因子20（homologous restriction factor-20）,保护素（protectin）及膜反应性溶破抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL）等。CD59由103个氨基酸残基组成，含有单一的N端糖基化位点，其C端借GPI锚固定于细胞表面。CD59分布甚广泛，已证明皮肤、肝、肾、胰、肺、唾腺、神经系统、胎盘以及各种血细胞（红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及血小板）和精子上均有表达。C59的主要生理功能是，防止MAC对同种或自身细胞的溶解破坏，即同种限制作用（homologous species restriction,HSR)。作用机理为：通过其与C7、C8或C9的结合而阻止MAC组装。当其与C5b～7复合物结合后，可阻止其再与C8结合；当基与C8结合后，则可阻碍

网络 八、S蛋白 S蛋白（CP或S）为血清中一种α单链糖蛋白，分子量83kDa。SP的主要调节作用是可与C5b～7的亚稳态结合部位竞争靶细胞膜脂质，通过形成亲水性的SPC5b～7（简写为S5b～7）复合物，而使C5b～7失去膜结合活性。这样，便可保护补体活化部位邻近的细胞免遭偶然的攻击。这种亲水性的SC5b～7还可集资与1个分子的C8和3个分子的C9结合，分别形成SC5b～8和C5b～（9）3复合物，并C9聚合形成孔道，从而可保护补体活化部位邻近的细胞免于遭受补体的攻击而损伤。SP与C8和C9的结合部位为这两种分子中富含半胱氨酸的功能功能区。电镜下观察，SC5b～（9）3复合物呈一楔形结构，SP位于楔形的宽部可掩盖补体蛋白的疏水区，从而封闭MAC的膜结合部位。此外，2～3个分子的SP与C5b～7与C5b～8复合物的结合，还可使这些复合物易溶，出现亲水向疏水转换。SP也参与凝血过程，通过干扰抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的来活而保护凝血酶。 编码人SP基因定位于第17号染色体的长臂上，其cDNA已

网络 第二节　T淋巴细胞及其亚群 应用抗T淋巴细胞分化抗原背地里克隆抗体、流式细胞仪（folw cytometry）和免疫组织化学技术以及功能性实验，已对T淋巴细胞群和亚群进行了较为详尽的研究。 一、T淋巴细胞在胸腺中的分化 （一）T细胞在胸腺分化过程中的表型改变 淋巴干细胞早其即在胸腺内开始分化，应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明，在胚胎11-12天淋巴干细胞已进入胸腺，在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化。 目前已知，诱导T淋巴细胞在胸腺内分化、成熟的主要因素包括：（1）胸腺基质细胞（thymus stromal cell,TSC）通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用，其中胸腺中的“抚育细胞”（nurse cell）对于T细胞的成熟和分化可能超着重要的调节作用；（2）胸腺基质细胞分泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7）和胸腺激素（如胸腺素、胸腺生成素）诱导胸腺细胞分化；（3）胸腺细胞自身分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4）对胸腺细胞