肥胖对于爱美的人类而言，是一种劣势，然而将肥胖基因转移到植物身上，却是增产、增收的一大法宝！本周学术君继续为大家带来 CNS 前沿进展，遨游科研之海！1. Nature: AlphaFold 预测 98.5% 的人类蛋白结构2021 年 7 月 22 日，英国 DeepMind 团队在 Nature 杂志发表了重磅文章 Highly accurate protein structure prediction for the human proteome。该文章描述了 AlphaFold 对人类蛋白质组（人类基因组编码的所有蛋白质的集合）的准确结构预测，能对人类蛋白质组 58% 的氨基酸的结构位置给出可信预测。大规模的准确蛋白质结构预测，不得不说对结构生物学专业是项巨大的冲击与考验！图 1：来源 Nature2. Nature Biotechnology: 植物体内引入肥胖基因增产 50%2021 年 7 月 22 日，北京大学贾桂芳课题组、美国芝加哥大学何川课题组、贵州大学宋宝安课题组合作在 Nature Biotechnology 杂志发表了论文 RNA demethylation

导读嗅觉是动物的一种重要的感觉，它负责感受外界环境中的气味信号，包括成千上万种挥发性化学分子。在果蝇中，气味是由头部、触角和上颌触须的嗅觉感受器神经元感知的，果蝇与哺乳动物嗅觉系统有相似的组织结构，但与之相比又更简约，因此常被作为研究嗅觉的理想模型。前期研究显示，随着年龄的增长，果蝇的嗅觉会逐渐丧失。此外，嗅觉能力的丧失也可能是神经退化的早期迹象。与此同时，衰老的果蝇亦会经历炎症的急剧增加。比如说，肠道中的细菌失调导致了肠上皮细胞损伤的积累，进而促进了炎症细胞因子的释放，而这些炎症因子的过度激活也可能与神经退行性病变相关。尽管科学家们已经证实果蝇的嗅觉会随着年龄的增长而下降，但这种下降的机制仍不清楚。另外，这种嗅觉的下降与果蝇所经历的炎症加剧是否以及存在怎样的关联仍是未知的。2021 年 7 月 21 日，美国加州基因泰克公司 & 诺瓦托巴克老年研究所等单位的研究团队在国际顶级期刊 Nature 在线发表了题为 Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia 的文章。图片来源：Na

要问本世纪最热门的生命科学研究领域是什么？ RNA 甲基化修饰必定榜上有名。在不同 RNA 上的多种修饰中，最被广泛研究的正是 mRNA 上大名鼎鼎的 m6A（N6-甲基腺嘌呤）修饰。尽管早在二十世纪七十年代，m6A 的存在就已经被报道，却是 2011 年，著名华人学者何川教授团队发表的一篇论文，让 m6A 再次进入了人们的视野，并快速成为了席卷学术界的新浪潮。对 m6A 修饰在生理学与病理学中作用的报道，近年来成为了各大顶刊的常客。 今天，我们要介绍的，正是 m6A 在性别代谢差异中的作用。图片来源： Nature Metabolism近日，来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的 Tamer Sallam 教授带领团队，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上刊登了题为 Transcriptional regulation of N6-methyladenosine orchestrates sex-dimorphic metabolic traits 的研究 [1]，首次报道了 m6A 修饰如何在转录后层面，调节不同性别中的肝脏代谢表型。研究内容在肝脏中，转

非神经元细胞在阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）病理进展中的作用尚未完全阐明。在一项美国麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所合作的研究中，研究人员通过单核 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing）技术，鉴定出了 AD 小鼠模型中与疾病相关的新型星形胶质细胞，为阿尔茨海默症的病理进展提供了细胞基础。该研究发现，与疾病相关的星形胶质细胞出现在阿尔茨海默症的早期阶段，并随着疾病的发展而增加。同时发现类似的星形胶质细胞也在衰老的野生型小鼠和衰老的人脑中出现，表明它们与遗传和年龄相关因素有关。许多研究发现，AD 发生后星形胶质细胞在神经胶质细胞病变过程中发挥着重要的作用。但是疾病状态下可能存在不同的星形胶质细胞表型，并且对于疾病的进展作用可能有所不同。因此，星形胶质细胞和其他非神经元细胞的高分辨率表征可以帮助鉴定参与 AD 发病机理的新型细胞成分。1. 利用单核 RNA 测序发现与 AD 相关的新型星形胶质细胞（Disease Associate Astrocyte, DAA）该研究利用 sNuc-seq 技术建立海马区的细胞分子图谱，使

氯胺酮（Ketamine），化学名为 2-邻氯苯基-2-甲氨基环己酮，其最早是由美国药剂师 CalvinStevens 合成的，起初作为麻醉使用，氯胺酮作为麻醉药使用的特点是麻醉作用快，但作用时间很短，在越南战争中被广泛应用于创伤外科。但在氯胺酮发明 9 年之后，氯胺酮就被滥用，成为了一类毒品。70 mg 的氯胺酮会引发中毒反应，200 mg 就会让人产生幻觉，如果一次性使用过多可能会导致呼吸停止甚至死亡。氯胺酮还有一个大家更熟悉的名字就是「K 粉」，之所以叫这个名字是因为氯胺酮英文的第一个字母是 K。图片来源：图虫创意随着氯胺酮的机制研究不断深入，其抗炎，神经保护等作用陆续被发现。近年来，临床研究发现氯胺酮可快速有效地缓解抑郁，使其成为目前抑郁症治疗领域的热点。2021 年 7 月 28 日，中国科学院上海药物研究所罗成课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳课题组合作，于 Nature 杂志在线发表了一篇题为 Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors 的文章。图片来源：Nat

导读越来越多的证据表明，肠道菌群在肥胖中起着至关重要的作用，但目前大多数的研究都集中在肠道菌群如何通过代谢物影响宿主基因。比如说，Akkermansia muciniphila（艾克曼菌），一种可以直接改善宿主代谢健康的共生体，被发现可以通过 Toll 样受体调节与肠道屏障功能相关的基因来改善代谢紊乱。尽管有一些研究表明宿主基因可以影响微生物群，但这种效应的潜在机制仍然没有被详细解析，需要进一步的探索。缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor, HIF）是细胞对缺氧反应的关键调节因子，由氧敏感的 a 亚基和固有的 b 亚基组成为异源二聚体。最新的研究也表明，HIF 在调节肥胖中也起着关键作用。比如说，在肥胖过程中，肠道 HIF-2a 信号被激活。另外，也有研究报道肠道微生物可以产生抑制 HIF-2a 的代谢物，导致宿主对肠道铁的吸收减少。然而，肠道菌群是否参与了这些有益的代谢活动。如果参与，通过什么分子机制仍然是未知的。2021 年 7 月 29 号，北京大学医学部基础医学院姜长涛研究团队在 Cell Metabolism 期刊在线发表了题为 Intestinal

1. Nature: 探寻百岁老人长寿之谜长生不老自古以来被人们心向往之，孜孜不倦地探寻长寿之谜。2021 年 7 月 29 日，日本庆应大学 Kenya Honda 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians。这项研究以日本的百岁老人、老年人和年轻人为样本，发现 100 岁以上的人和其他两组人相比会富集一组更丰富的肠道菌群，产生独特的胆汁酸，可能通过抑制肠道病原体生长而促进长寿，提出了控制胆汁酸库可能对延年益寿有益处！图 1：来源站酷海洛2. Nature genetics: 解析组蛋白 H3.3-K27M 致瘤活性的分子机制弥漫性中线胶质瘤（Diffuse midline gliomas，DMGs）是致死力极强的儿童脑肿瘤。2021 年 7 月 26 日，爱尔兰达柏林三一学院 Adrian P. Bracken 研究组联合英国爱丁堡大学 Steven M. Pollard 研究组在 Nature genetics

导读血管系统是机体所有器官共享的最大的细胞网络，体内的所有细胞都依赖于血管（Blood Vessels, BVs）提供氧气和其他营养物质，还要借助其清除废物。与其他器官一样，随着衰老，血管也会经历与功能下降相关的生物学过程。因此，与年龄相关的血管功能的丧失很可能会影响其他器官的生物学功能，从而引发「血管衰老论」，即血管老化是衰老的主要驱动因素。尽管有类似的假说，但实验证据仍然有限。「血管衰老论」主要基于血管功能的受损可能会扰乱器官内稳态，从而导致与年龄相关的衰弱和疾病的发生，包括动脉硬化、动脉粥样硬化等心血管疾病，并且其发病率随年龄增长而增加。因此，对抗血管衰老也可能是一种有效的缓解机体衰老的策略。血管内皮生长因子（VEGF）可在许多成人组织中产生，是一种具有血管相关功能和非血管功能的高度多效生长因子，除了血管生成活性，VEGF 还在控制血管通透性、维持新形成血管的存活、维持器官特异性血管特征等方面发挥重要作用。既往研究表明，改善 VEGF 信号通路可影响肝脏再生和骨骼肌的运动能力，但 VEGF 是否参与衰老以及其与衰老相关生物学特征之间的关系仍然是未知的。2021 年 7 月 30

导读当前，肥胖及其引发的相关并发症已然成为全球性公共卫生问题，有数据表明，超过 40% 的成年人存在超重或肥胖，这也意味着其患脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及肿瘤的风险大大增加。尽管这一现象引起了公共卫生部门的重视，也有多项举措发布，但肥胖率仍在持续上升。因此，迫切需要阐明影响肥胖的相关途径，为指定更加有效的干预措施奠定基础。最新的研究表明，免疫系统可以调节脂肪组织及其代谢功能，如 2 型先天淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cells, ILC2）和嗜酸性粒细胞可促进脂肪米色化从而提高代谢率；此外，免疫抑制性细胞 Treg 则可通过促进胰岛素敏感性而预防 II 型糖尿病。胸腺基质淋巴细胞生成素 (Thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 是一种上皮细胞来源的细胞因子，也是一种免疫系统蛋白，参与哮喘和其他过敏性疾病，在皮肤、肠道等屏障部位表达，也已被证明可以作为 2 型免疫细胞的激活剂，并可以显著增加 Treg。结合先前的研究，即免疫细胞调节脂肪代谢，研究人员推测：是否可以通过 TSLP 调节特定免疫细胞而发挥对抗肥胖及其相关并发症？20

导读在过去的 150 年里，随着生活水平和医疗水平的提高，在发达国家，人们的预期寿命从 45 岁增加到 85 岁，但大多数女性自然绝经的年龄（Age at Natural Menopause, ANM）相对稳定在 50 岁左右。女性的 ANM 对生育能力至关重要，并影响女性的健康，但至今为止，科学家们对生殖衰老的研究仍然较局限，对内在生物学认识也知之甚少。当前，越来越多的女性选择将生育推迟，从而增加了辅助受孕技术的使用和推广。虽然说保存卵母细胞和卵巢组织可以延长生育力，但这仍然是有创且存在风险的。每一个成熟的卵母细胞解冻后大约只有 6.5% 的机会实现怀孕，而这一几率会随着年龄的增长而迅速下降。因此，加强对生殖衰老过程的认识，将对保持和延长女性的生育能力具有重要意义。全基因组关联研究（GWAS）前期的研究结果表明，DNA 损伤反应是调节生殖衰老的主要生物学途径，但其内在的分子基础和更加详细的调控机制等仍待解析。所以说，理解和深入认识影响卵巢衰老过程中的分子生物学过程显得尤为重要，这将会为治疗不孕症和保持生育能力提供重要理论基础。2021 年 8 月 4 日，来自埃克塞特大学医学院、剑桥

研究背景晚上睡不着，白天醒不了。睡眠质量和身体健康之间密切相关，并且影响每日的学习和工作表现。睡眠时间点、睡眠时间长短以及睡眠结构都严格受大脑调控。早期研究认为，睡眠/清醒状态的转变是经由脑干、海马和基底前脑等分散的环路调控。随着科技水平进步，近期研究发现，调控睡眠/清醒状态的神经环路组成非常复杂，涉及到皮层下多个脑区和神经元亚型共同协作，然而大脑皮层参与睡眠状态调节的作用一直被忽视。近日，牛津大学 Zoltán Molnár 和 Vladyslav V. Vyazovskiy 研究团队在 Nature neuroscience 杂志发表文章 A role for the cortex in sleep–wake regulation。该研究揭示了大脑皮层在睡眠调节系统中的重要作用。通过沉默 SNCAP25 让大脑皮层特定区域的神经元失活，使小鼠每天保持清醒的时间平均增加了 3 个小时，但对深度睡眠的需求并未受到影响。图片来源：Nature neuroscience研究思路研究团队首先检测了大脑皮层结构是否在调节整体的睡眠/清醒动态中发挥作用。他们首先聚焦在新皮质 V 层锥体神经元和旧

一时熬夜一时爽，一直熬夜火葬场。熬夜的危险性不言而喻，每一位科研人在熬夜实验的时候都要注意身体啊！本周学术君继续为大家带来 CNS 最新科研进展，一起探寻科学之美！1. Nature Communications：棕色脂肪组织可助小鼠改善血糖状况2021 年 8 月 5 日，中国科学院遗传与发育生物学研究所 John R. Speakman 教授团队在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Brown Adipose Tissue is the Key Depot for Glucose Clearance in Microbiota Depleted Mice。该研究监测了小鼠在肠道菌群缺失情况下 22 个不同器官/组织对血糖摄取能力的变化，发现小鼠的棕色脂肪组织和盲肠组织对葡萄糖摄取能力有明显的提高，深入确认了棕色脂肪组织对血糖的改善有着至关重要的作用！图 1：来源 Nature Communications2. Nature Nanotech：黑磷纳米材料助力靶向 PLK1 激酶纳米材料目前是医学与健康领域的宠儿，有着广泛的应用。2021 年 8 月 5

导读我们很多人都有过这样的经历：在考试前一天，我们挑灯夜读，试着把大量的信息塞进大脑，所谓「临阵磨枪，不快也光」，虽然说这种方式能够帮助我们应付第二天的考试，但这样获得的知识往往很快就被遗忘。不过，我们可以通过改变学习方式而抵消这种遗忘：那就是在学习过程中穿插休息时间，知识能更有效地被保留在长期记忆中。这种通过延长学习间隔时间可以大大增强记忆、延长记忆的现象被称为「间隔效应」。这种效应从软体动物到人类均有被描述，被认为是由分子和突触过程介导的，涉及关键信号蛋白和转录因子的激活和表达，进而导致突触可塑性的增加。但是，在间隔效应中大脑会发生哪些变化呢？为什么休息对我们的记忆如此有益？传统观点认为，在学习过程中，神经元被激活并形成新的连接，通过这种方式，学习到的知识被储存起来，并可以通过重新激活同一组神经元来进行记忆。尽管如此，但到目前为止，人们还没有研究过间隔学习是如何影响大脑神经元的活动，也就是说，我们对在此过程中大脑发生的变化仍然缺乏深刻的认知。2021 年 7 月 28 日，来自德国马克斯-普朗克神经生物学研究所的团队在 Current Biology 在线发表了题为 Spaced

背景介绍近年来，肠道微生物群越来越被认为是宿主免疫和大脑健康的重要调节因子。衰老过程会导致微生物群发生巨大变化，这与老年人群的健康状况不佳和虚弱有关。此前研究表明，衰老会触发代谢和免疫反应的变化，进一步导致大脑功能和行为的紊乱，其中包括海马体相关认知行为的损害。值得注意的是，动物模型已经揭示微生物群在调节宿主肠道衰老相关生物标志物方面具有一定的作用。然而，关于肠道微生物群在衰老过程中对大脑健康和神经免疫的机制目前了解仍然有限。此外，通过将来自年轻供体的微生物群转移至老年受体体内是否可以恢复后者衰老相关的损伤也是完全未知的。针对上述问题，来自爱尔兰科克大学的 John F. Cryan 课题组进行了深入研究，2021 年 8 月 9 日，其相关研究结果 Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits 在线发表在 Nature Aging 杂志上。图片来源：Nature Aging研究内容1. 年轻供体粪便移植缓解老年小鼠衰老相关认知障碍为了确定来自年轻小鼠的粪便微生物群

近日，来自芝加哥大学的研究团队在 Science 上发表了一篇题为 Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 的文章。该研究结果表明，酪氨酸酶抑制剂马赛替尼在抑制新冠病毒复制活性，减轻肺部炎症方面有显著的效果，并且体外实验表明马赛替尼对于新冠病毒的多种变种（B.1.1.7, B.1.351 and P.1）也具有作用。图片来源：Science研究内容随着全球疫苗接种率的上升，虽然新冠肺炎的大流行有所缓解，但是对于治疗新冠肺炎患者的药物的缺乏仍是一个悬而未决的问题。因此，研究人员致力于通过高通量药物筛选寻找治疗新冠肺炎的潜在药物。他们从 1900 种临床已使用的小分子药物库中进行筛选，在其中搜寻能够降低流感冠状病毒 OC43 感染细胞能力的小分子药物（流感病毒 OC43 与新冠病毒同属一个家族）。其中，他们发现了 108 个小分子药物具有降低 OC43 感染能力的作用。图片来源：Science接着，他们将关注点放在排名前 35 的候选小分子药物中，检测了它们的

导读据统计，无法控制的出血是导致死亡的主要原因之一，每年约有 200 万人因出血过多而死亡。现有的局部止血药物主要是通过加速血液的内在凝固从而实现止血，即通过快速吸水或局部输送促凝剂来发挥作用。然而，血凝块形成过程是渐进的，导致止血的时效性较差。此外，快速的血流会通过伤口床冲刷掉刚刚形成的血凝块，潜在地限制了凝血依赖的止血效果。相比之下，粘连密封出血组织提供了一个替代血液凝固来实现止血的策略。然而，现有的组织粘合剂存在一些局限，比如需要紫外线照射或长期施加稳定压力等来形成粘附，这极大地限制了它们在临床中的应用。在自然界中，海洋无脊椎动物，如藤壶、贻贝、沙堡蠕虫等均可在潮湿和受污染的表面上显示出惊人的粘附能力。特别是藤壶，它能在水下牢固地附着在各种物体表面，从人造建筑到动物皮肤。藤壶的黏合剂主要由富含脂质的基质和黏附蛋白组成，两者协同作用在潮湿和污染的表面上表现出强大的黏附力。图片来源：Nat Biomed Eng虽然藤壶胶中的黏附蛋白已经被广泛研究和人工合成，并被用于水下粘合作业，但其是否可以作为生物组织黏附剂，以及其止血效果和内在机制尚未被探索。2021 年 8 月 9 日，麻省理工

导读当前，COVID-19 在世界范围内大流行，已造成超过两亿人次的感染和四百多万人次的累计死亡，基于 qRT-PCR（定量逆转录酶-聚合酶链反应）的检测是当前诊断 COVID-19 的金标准。尽管说这种方法具有很高的敏感性，但其操作仍然过于复杂，检测时间长达数小时，无法实现快速的即时检测。因此，开发比 qRT-PCR 更快速、更容易实施的诊断检测策略显得尤为重要。CRISPR/Cas 系统是用于基因编辑的分子生物学工具，有准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力。2020 年的诺贝尔化学奖也颁给了 CRISPR 基因编辑技术。随后，多项 CRISPR-Cas9 基因编辑临床实验开启并获得突破性结果，并已成功应用于人类疾病的治疗。与 Cas9 蛋白不同，Cas13 蛋白特异靶向 RNA 序列，能够在切割靶 RNA 之后仍保持活性，而且可能表现出不加区别的切割活性。这一特性使其不能被用于基因编辑，但对诊断来说却是个独特的优势，例如通过切割降解已标记的核酸来产生荧光信号，具有被应用于核酸检测的潜力。2021 年 8 月 5 日，加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna（

胰腺癌是著名的「癌症之王」，其发病病程短、恶化速度快、死亡率高，不仅化疗、靶向治疗对它效果不佳，就连近年来最为火热的免疫治疗也对它束手无策。因此，发现一种让胰腺癌对化疗或免疫治疗更敏感的方法可能可以作为胰腺癌治疗的新策略。2021 年 8 月 12 日，来自哈佛大学医学院的卢坤平教授团队在 Cell 上在线发表了题为 Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy 的研究成果 [1]。该研究发现靶向 Pin1 可以与化疗以及免疫治疗药物发挥协同作用，根除小鼠体内的肿瘤，为胰腺癌治疗提供了潜在的新思路。图片来源：Cell本文的通讯作者卢坤平教授曾在国际上首先发现一系列新的基因家族，以他个人名字分别命名为 Pin1 至 Pin3 以及 PinX1 至 PinX4，这一系列基因家族的结构和功能得到国际公认 [2]，本文的主角 Pin1 便是其中之一。研究内容先前已有一些研究表明 Pin1 具有很强的促癌功能，然而，目前尚不清楚 Pin1 是否在肿瘤微环境和癌症

一层秋雨一层凉，立秋后早晚温度随之降低。寒冷之时总是会忍不住大快朵颐，控制人体主动贴秋膘的神经机制是什么呢？本周学术君继续为大家带来 CNS 科研最新动态！1. Nature：首次揭示超高分辨率全长四膜虫核酶冷冻电镜结构2021 年 8 月 11 日，四川大学华西医院苏昭铭团队、中国科学技术大学张凯铭团队及美国斯坦福大学 Wah Chiu 和 Rhiju Das 团队，联合在 Nature 杂志上发表论文 Cryo-EM Structures of Full-Length Tetrahymena Ribozyme at 3.1 Å Resolution。利用单颗粒冷冻电镜技术首次解析了全长四膜虫核酶在无底物结合状态（apo）和底物结合状态（holo）的高分辨结构，是目前分辨率最高的纯 RNA 冷冻电镜结构，为四膜虫核酶剪接反应的研究提供了结构和机制解析支持！图 1：来源 Nature2. Nature Metabolism：开辟了攻克寨卡病毒新思路孕妇感染寨卡病毒（ZIKV）会使腹中胎儿发育异常，引起小头症！2021 年 8 月 12 日，清华大学药学院胡泽平团队在 Nature Me

导读机体的新陈代谢不仅指身体如何处理营养物质并将其转化为可用的能量，还包括合成、修饰和细胞功能等方面的构建，并作为细胞活动的传感器和调节器，从而介导生物学过程。新陈代谢状况与很多疾病有关，包括那些随着年龄增长而普遍发生的疾病和代谢失调。其中，身体活动的能量需求是叠加在一个巨大的综合机制上的，生命的所有基本任务，从发育、繁殖到机体维持和运动等，都需要能量。每日总能量消耗对于理解日常营养需求和身体在各种活动中的消耗都至关重要。然而，我们对人类能量总开支以及它在生命周期中的动态变化却知之甚少。前期大多数的研究对人类能量消耗的分析仅限于基础支出或者是从基础支出和日常身体活动中估算出的总支出，存在很大的不准确性。自 20 世纪 80 年代「双标水」这一技术方法诞生以来，就被科学家用于人体能量消耗的测量，它通过收集尿液并分析尿液中标记物的丰度值变化来了解机体的能量代谢情况。因其准确度和精准性，该技术被认为是在实验室之外，测量自由活动状态下的日常能量消耗的「金标准」。2021 年 8 月 13 日，中国科学院深圳理工大学（筹）药学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所能量代谢与生殖研究中心首