从手抖到帕金森，我们该如何面对

概述

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是目前第二大最常见的进行性神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病，全球患病率超过 600 万人。年龄是患帕金森病最重要的危险因素，男性比女性更易患，患病率约为 3:2。由于老龄化的不断加剧，我国 PD 患者的数量快速增加，帕金森病已成为威胁中老年人身心健康的重要疾病之一。目前帕金森病的具体病因仍未阐明，发病机制主要是大脑黑质区和其他脑组织区多巴胺能神经元丢失和神经元内 α-突变核蛋白错误折叠和聚集形成路易小体（Lewy body）。

 

临床症状

帕金森病的临床特征是运动症状，其特征是运动迟缓或运动缓慢，并伴有静止性震颤或僵硬。运动障碍导致进行性残疾，使得患者日常生活活动受损，生活质量下降。

帕金森病的进程

图片来源：文献1

虽然帕金森病被定义为一种运动障碍，但几乎所有患者都伴有多种特异性的非运动症状，这些非运动症状对患者的生活质量产生的负面影响甚至大于运动症状，包括快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、焦虑抑郁、嗅觉功能障碍、便秘和自主神经功能障碍。在非运动症状期间，潜在的神经变性已经开始并发展。

 

临床诊断：

诊断流程

诊断标准：

（1）存在帕金森氏症(运动迟缓加上静止性震颤或僵硬)，不存在绝对排除标准（absolute exclusion criteria）；

（2）至少存在 2 条支持标准（supportive criteria）；

（3）没有警示征象（red flags）

 

支持标准：

（1）患者对多巴胺能药物的治疗明确且显著有效。

（2）出现左旋多巴诱导的异动症。

（3）临床体检观察到单个肢体的静止性震颤（既往或本次检查）。

（4）以下辅助检测阳性有助于鉴别帕金森病与非典型性帕金森综合征：存在嗅觉减退或丧失或头颅超声显示黑质异常高回声。

 

常见生物学标志物

目前认为，PD 是环境与遗传共同作用导致的一类复杂性神经变性疾病。遗传因素在 PD 的发病中起了重要作用，有 PD 家族史的个体，其 PD 易感风险是没有家族史个体的 3.0-4.5 倍。随着遗传技术和对人群研究的进步，以及全基因组关联研究(GWAS)，发现了超过 20 个与帕金森病相关的基因位点，超过 100 个基因座被确定为帕金森病的危险因素。

 

PARK-SNCA (PARK1)

α-突触核蛋白（SNCA）在转基因小鼠体内过表达可引起与 PD 患者病理特征一致运动损伤和神经变性，说明过度表达可影响 α-突触核蛋白的构象变化及其聚集。α-突触核蛋白异常聚集不仅导致神经元变性，还可导致线粒体功能障碍，氧化应激及神经炎症激活等反应。更重要的是，α-突触核蛋白的寡聚体和纤维状形态可以在细胞间传播，造成更严重的损伤。

 

PARK-Parkin (PARK2)

Parkin 是最常见的常染色体隐性PD相关基因，其复合杂合子占早发性 PD 患者的近 50%。研究发现在 PD 患者使得脑中线粒体复合物1 活性降低，表明线粒体功能障碍与 PD 发病机制之间存在一定联系。线粒体相关基因如 Parkin、PINK1 和 DJ-1 等发生突变或重复都会直接或间接引起线粒体功能障碍，也已被证实是导致 PD 的风险因素。

 

PARK-LRRK2(PARK8)

LRRK2 是最常见的常染色体显性 PD 相关基因，编码蛋白主要参与囊泡运输、自噬、蛋白质合成和细胞骨架功能；还与线粒体蛋白相互作用，并可能参与免疫系统。在家族性和散发性 PD 中都发现了一种常见突变(G2019S)，具有年龄依赖的外显率，随着年龄增长而增加。在大多数高加索人群中，G2019S 突变患者占散发性帕金森病的 1%-3%，占家族性帕金森病的 3%-4%。

LRRK2 携带者多为迟发性 PD，临床上与非携带者难以区分，但似乎有更多的良性病程，主要表现为 PIGD 表型和部分非典型特征，包括嗅觉未丧失严重、体位性低血压、痴呆、幻觉、皮质基底综合征和原发性进行性失语。

 

PARK-GBA

GBA 基因的杂合、纯合或复合杂合突变是一般人群中帕金森病最重要的遗传危险因素，可使帕金森病的风险增加 5 倍以上。常见的致病变异包括 p.N370S、p.E326K 和 p.T369 M。

在散发性帕金森病患者中发现 10% 的 GBA 突变，而犹太人家族性帕金森病患者中超过 GBA 突变高达 40%。与非携带 GBA 突变的 PD 患者相比，PARK-GBA 的发病年龄更小，认知障碍和快速眼动睡眠行为障碍的患病率更高。

 

随着研究的深入也发现越来越多其余致病基因，但是都非常罕见，表型也是非典型特征，包括常染色体显性基因(VPS35、EIF4G1、DNAJC13、CHCHD2)和常染色体隐性基因(PINK1、DJ1、ATP13A2、GIGYF2、PLA2G6、FBXO7、DNJAC6、SYNJ1、VPS13C)。但是 PD 的发生并不是由某个基因的突变导致，而是年龄、遗传、环境和行为等各种因素之间相互影响而导致的。

PD 的遗传因素、和环境因素、行为因素之间的相互作用

 

小结与展望

帕金森病目前仍然视为一种不可治愈的疾病，而且将随着时间的推移慢慢加重。近几年基于多学科的不断研究分析，在 PD发病机制的认识和 PD 相关症状的对症治疗方面取得了很大进展。目前 PD 的诊断主要依据临床症状和体征，及对抗 PD 药物的治疗反应。还没有有效的神经保护或疾病修饰疗法来减缓疾病的进展，也未发现有足够灵敏度和特异性的生物标志物能作为诊断标准。因此作为科研工作者，仍需探索多种检测手段和寻找合适的生物标志物来诊断早期患者，同时注重治疗药物的不断开发。

越多的研究和临床案例也同样表明，对于帕金森病的尽早诊断和积极的医学和心理学方面的干预能够明显提高患者的身心生活质量和生存时间。同时，短时间的有氧运动和舞蹈长期坚持下去，在临床上也能够改善 PD 患者的执行能力。