异常放电的神经元——癫痫的始作俑者

癫痫已成为仅次于“脑卒中”的神经科第二大疾病，影响着全球超过 7000 万人，中国约有 1000 万癫痫患者且存在巨大的癫痫治疗缺口。癫痫不仅严重影响了患者的生活质量，还对患者的心理健康存在巨大的负面影响。诊断癫痫的最大障碍是癫痫发作是短暂的，突发的，发作频率不定，导致临床医生对于是否存在癫痫发作难以判断。因此，找到癫痫的生物标记物对于诊断与治疗癫痫来说意义重大。

 

临床特征

癫痫是多种病因所致疾病，其诊断需遵循三步原则：首先明确发作性症状是否为癫痫发作；其次明确癫痫发作类型及是否是癫痫综合征；最后明确发作的病因是什么^[1]。

不同类型的癫痫具有不同的临床发作特征，但所有癫痫发作都有共同的特征：

图1. 国际抗癫痫联盟的癫痫分类框架^[2]

癫痫相关生物标记物^[3]：

在癫痫发作后脑脊液以及血液循环中的部分生物化学物质含量均会产生一定特异性的变化。随着测序技术的进步，在获取人脑组织样本方面的困难促使研究人员在癫痫的背景下对血液、血清、血浆和脑脊液中的标本进行了研究，并进一步寻找癫痫发作期相关标志物。

 

癫痫发作期相关的蛋白

1. S100β 蛋白

S100β 是一种钙结合蛋白，主要由中枢神经系统中的星形胶质细胞产生和分泌，参与多种细胞反应。在癫痫发作期内 6h 即可被检测出，它能够在大脑活动过程中进行多种生物学功能调控，是脑损伤的重要血清学标志物。它在通常情况之下不能顺利从血脑屏障中通过，仅存在于脑脊液中，血清中含量极低。

在儿童难治性癫痫中，对血清 S100β 水平的分析十分有助于癫痫在儿童患者中的诊断，与对照组相比，局灶性癫痫患者的血清 S100β 蛋白水平较高，这可以是局灶性顽固性癫痫患者中神经元损伤的可靠的外周生物标记。

2. 泛素羧基末端水解酶 L1

泛素羧基末端水解酶 L1（Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，UCH-L1）是一种主要分布于脑内，同时对人类大脑具有高度特异性的球蛋白。

癫痫大发作组脑脊液 UCH-L1 水平显著高于部分性发作组和对照组。癫痫患者的脑脊液 UCHL1 水平与癫痫发作的严重程度和癫痫发作的持续时间密切相关。癫痫发作后 6h 内检验患者血清 UCH-L1 及 S100β 水平，结果显示癫痫组 UCHL-1 及 S100β 水平显著高于精神源性非癫痫性发作组及健康人群组，精神源性非癫痫性发作组 S100β 水平显著高于健康对照组。

3. 可溶性细胞间粘附分子 5

细胞间粘附分子 5（Intercellular adhesion molecule-5,ICAM5）是一种中枢神经系统来源的抗炎蛋白，它是一种神经元糖蛋白，在脑中表达，也可存在于血液中，经由T细胞移动性和趋化作用的抑制而作为抗炎蛋白发挥功能。

可溶性细胞间粘附分子（soluble Intercellular adhesion molecule-5,sICAM5）可以作为帮助我们诊断癫痫的生物标志物。在癫痫患者血液中，sICAM-5浓度降低，而促进炎症的白细胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-2 和 IL-8 升高。

 

癫痫发作期相关的炎症因子

1．IL-6 在中枢神经系统中发挥着极为重要的作用，不但影响神经元的分化、发育，还与神经系统兴奋性的产生和维持有着极为密切的关系。目前多数观点认为其具有抗癫痫脑损伤、保护神经和营养神经作用，有利于神经元修复。有研究表明 IL-6的缺乏增加了癫痫发作的可能，提示 IL-6 具有在脑损伤过程中起到神经保护因子的功能。

在癫痫发作后的 IL-6 水平在发作后 3～24h 各时间点均较基线明显升高，差异有显著性（P<0.05）。强直性阵挛发作后 3h 和 6h，IL-6 浓度明显高于单纯部分性发作和复杂部分性发作。

2. TNF-α 是一种有效的标志物，相对于健康患者，其在癫痫患者的血浆或血清中的分布存在差异，其在癫痫发作患者中升高，包括脑脊液和血清中的 TNF-α 水平升高。TNF-α 水平在具有颞叶癫痫的患者中显著升高，表明它是脑中炎症的广泛标志物，重度癫痫组 TNF-α 和 IL-1β 水平高于对照组和轻度癫痫组（P<0.05），轻度癫痫组高于对照组（P<0.05）。研究表明，在药物难治性癫痫病例中，这些细胞因子的血清水平较高

 

基因生物标志物

基因突变可能是原发性癫痫发生的根本原因，不仅使大脑在获得性脑损伤（例如缺血性卒中或颅脑损伤）后更容易发生癫痫，还能影响病人对特定治疗的反应。

1. γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体基因

GABA 受体亚单位的基因突变与多种遗传性癫痫综合症相关。GABA 是中枢神经系统内抑制性递质，当脑内 GABA 的含量降低或异常会导致兴奋性递质含量相对升高，神经元异常兴奋，诱发癫痫。

2.  5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）受体基因

癫痫的敏感性可能与5-HT受体基因的多态性有关。5-HT 是一种中枢神经系统递质，与其受体相结合后发挥生物活性，参与多种精神活动调节。当在传导过程出现异常时，会导致神经元的高度同步化异常放电，与癫痫发生关系密切。

3. 电压阀门钠通道蛋白Ⅰ型 α 亚单位（sodium channel voltage-gated type I alpha，SCN1A）基因
SCN1A 主要表达在中枢神经系统，其基因突变与全面性癫痫伴热性惊厥、Dravet 综合症、共济失调等神经系统疾病有关。SCN1A 基因的位点、类型的突变都可能会引起钠离子通道功能的失衡，使离子通道兴奋性失调，从而导致各种不同类型癫痫发生。

 

癫痫生物标记物能早期对癫痫做出预警作用，有效避免了将某些疾病误诊为癫痫给患者带来不必要的严重的医源性伤害，因此检测癫痫生物标记物将是辅助临床精准诊断癫痫类型的强有力手段。

图2.癫痫发作时间与相关生物标记物^[4]

 

 

[1] 姜颖.癫痫诊断及鉴别诊断的临床思考[J].中国医药指南,2016,14(11):296-297.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2016.11.245.

[2] Thijs RD, Surges R, O'Brien TJ, Sander JW. Epilepsy in adults. Lancet. 2019 Feb 16;393(10172):689-701. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32596-0. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30686584.

[3] 刘磊,马维宁,李少一.癫痫发作期相关生物标志物的研究进展[J].癫痫杂志,2022,8(05):453-456.

[4] Pitkänen A, Löscher W, Vezzani A, Becker AJ, Simonato M, Lukasiuk K, Gröhn O, Bankstahl JP, Friedman A, Aronica E, Gorter JA, Ravizza T, Sisodiya SM, Kokaia M, Beck H. Advances in the development of biomarkers for epilepsy. Lancet Neurol. 2016 Jul;15(8):843-856. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00112-5. PMID: 27302363.