「抗衰神药」最新研究来了！生命早期服用雷帕霉素可让雄性小鼠延寿 10%
丁香学术
导读
雷帕霉素，一款抗衰老的「明星药物」，过去普遍被用于治疗癌症和抗器官移植排斥。然而，最近十年，在从蠕虫到啮齿动物的不同实验动物上都发现，使用雷帕霉素能获得寿命延长的神奇效果，因此雷帕霉素被衰老生物学家们公认为目前最有前途的抗衰老药物候选之一。
2022 年 9 月 16 日，哈佛医学院等单位的研究人员在 Science Advances 发表了题为 Rapamycin treatment during development extends life span and health span of male mice and Daphnia magna 的文章，又一次证实了服用雷帕霉素可以延长寿命的效果。
在这项研究中，他们在小鼠出生后 45 天内对它们进行服用雷帕霉素处理，发现经过处理的小鼠一生都比对照组长得更慢，体型也更小，并且生育年龄也推迟了，但并不影响后代数量。此外，该治疗足以将小鼠中位寿命延长 10%，其中对雄性的效果最强，并有助于保持健康状态。他们还发现在发育过程中接触雷帕霉素可以显著延长大型溞的寿命。
该研究结果表明，在发育过程中进行短期雷帕霉素治疗是一种新的长寿干预手段。
图片来源：Science Advances
主要研究内容
雷帕霉素治疗减缓小鼠生长和生殖发育
为了评估雷帕霉素对寿命的影响，研究人员建立了 130 只新生小鼠的队列进行寿命干预实验，并建立了 40 只小鼠的单独队列进行健康期分析，这些小鼠被喂食含有雷帕霉素的饲料或相应数量的对照饲料，一直到 45 日龄。然后，这些动物被转移到正常的饮食。
他们观察到，生命早期（Early Life, EL）雷帕霉素治疗会使小鼠体型变小，并且在雄性和雌性小鼠的整个生命周期中，这种减轻的体重都保持不变，不过雄性比雌性的受影响程度更高。相应地，雷帕霉素处理组小鼠的器官（脑、肝、肾和脾）的重量也出现了降低。
图片来源：Science Advances
生长发育通常伴随着生殖系统的成熟。为了测试生命早期雷帕霉素治疗是否不仅减缓了机体生长，还降低了性成熟年龄，他们设置了配对的小鼠并记录雌性小鼠生产第一胎、第二胎和第三胎的日期以及幼崽的出生数量。
结果发现，雷帕霉素处理和未处理的小鼠产仔数量是相同的。然而，经过雷帕霉素处理小鼠的第一窝产仔时间平均比未经处理的晚 4.6 天，并且其第一窝和第二窝之间的时间间隔也更长。上述这些结果表明，生命早期雷帕霉素处理不仅减缓了小鼠的生长，而且还延缓了其性成熟的年龄。
图片来源：Science Advances
生命早期雷帕霉素治疗延长了小鼠的寿命和健康期
随着长时期的观察，他们发现生命早期雷帕霉素治疗小鼠的中位寿命延长了 10%，不过寿命的延长主要发生在雄性小鼠上，而雌性小鼠寿命的延长并不显著。
图片来源：Science Advances
为了了解生命早期接触雷帕霉素的小鼠在晚年的健康状态是否也得到了改善，研究人员检测了 20～29 月龄小鼠的虚弱指数、步态速度以及葡萄糖耐受。其中，虚弱指数是基于小鼠年龄相关的 31 个参数对小鼠整体虚弱特征的无创评估。他们的结果表明，生命早期雷帕霉素治疗延迟了小鼠虚弱表型的出现，并且接受雷帕霉素治疗的小鼠有更长的预测生存时间。
此外，研究人员分析了早期雷帕霉素干预是否影响老年动物的代谢健康，并诱导葡萄糖不耐受。葡萄糖和胰岛素耐量测试显示，在接受治疗的老年雄性小鼠中，葡萄糖和胰岛素耐量有一些性别特异性的改善，这与治疗对寿命的性别特异性一致。
图片来源：Science Advances
生命早期雷帕霉素治疗诱导促长寿基因表达的变化
为了深入了解生命早期雷帕霉素方案发挥作用的分子机制，他们分析了雷帕霉素治疗后年轻、中年、老年小鼠的肝脏和肾脏中的基因表达变化。研究人员发现差异表达基因的数量随年龄增长而减少。另外，生命早期雷帕霉素治疗在年轻肝脏中引发的转录组变化与该器官的年龄相关变化相反，而与长寿干预（终生雷帕霉素和生长激素缺乏）引起的变化相似。在雄性小鼠中，这种与衰老特征的负相关贯穿一生；然而，在雌性中，治疗的效果则随着时间的推移而消失。
图片来源：Science Advances
雷帕霉素干扰小鼠肝脏整体 DNA 甲基化模式
为了测试表观基因组在长期影响上的潜在作用，他们对用小鼠肝脏进行 DNA 甲基化（DNA methylation）分析。他们进一步对携带差异甲基化 CpG 位点和差异表达的基因进行了通路富集分析，发现这些基因在幼龄动物中的类固醇、甲状腺和激素生物合成中显著富集。这一发现表明生命早期接触雷帕霉素会通过改变其 DNA 甲基化模式来调节激素生物合成相关基因的表达，这与治疗对体型和性别的影响是一致的。
然后，他们使用泛组织和肝脏特异性表观遗传衰老小鼠时钟基因来评估肝脏的 DNA 甲基化年龄。雷帕霉素治疗最初降低了小鼠肝脏的表观遗传年龄，但这种效果会随着年龄的增长而消失。不过，在雷帕霉素处理小鼠的青年、中年和老年阶段，差异甲基化区域的富集结果显示，雷帕霉素处理改变了几条富集通路，而且在整个生命周期中都存在。
图片来源：Science Advances
雷帕霉素治疗可延长大型溞的寿命
为了了解生命早期雷帕霉素治疗是否通过进化保守的机制起作用，研究人员让无脊椎动物大型溞（Daphnia magna）仅在出生后发育期间接受雷帕霉素治疗。
与小鼠一样，生命早期雷帕霉素处理的大型溞体积更小，而且效果是剂量依赖性的。具体来说，1nM 和 10nM 雷帕霉素处理的大型溞在整个生命周期中都保持较小的体型，而 0.1 nM 雷帕霉素处理的大型溞，其体型与对照组的体型差距则随着年龄的增长而缩小，到 83 天时与对照组相差不大。不过，这些大型溞仍然拥有更长的寿命，这也表明在整个生命周期中保持小体型并不是达到长寿效果所必需的。
图片来源：Science Advances
结语
综上所述，在本研究中，他们证明了在生命早期发育过程中使用雷帕霉素治疗可以实现雄性小鼠和大型溞寿命的延长，这与生长和发育延迟有关。该研究首次证实了减缓 mTOR 介导的生长发育会获得更长的寿命。
在以往对雷帕霉素的研究中，也有讨论过不同使用时间对雷帕霉素干预衰老的影响。
前不久，衰老界领军人物之一——德国马普衰老生物所 Linda Partridge 教授团队在 Nature Aging 发表研究性论文，报道了他们开发出的一种雷帕霉素的短期用药方案，指出实验动物在成年早期短暂服用雷帕霉素，就能获得延长寿命和减少衰老相关疾病的效果，与终身服用该药物的效果类似。
图片来源：Nature Aging
参与该研究的共同第一作者吕宇轩博士也提到：「无论从安全性，实用性，还是从经济角度来说，开发出适合的短期治疗衰老方案是未来趋势。这种短期雷帕霉素方案，可能会是广大不愿意大半辈子管住嘴或长期花资金购买抗衰老产品人士的福星。」
相信在不久的将来，会有更多的研究为我们揭示雷帕霉素的抗衰老机制以及最佳的干预时机和剂量，让我们拭目以待！
