Cell：免疫记忆真的是一种「记忆」，可被大脑唤醒！激活特定神经，就可触发免疫反应

越来越多的证据表明，大脑可以影响机体的免疫功能，比如在压力条件下通过神经-体液调节使机体产生大量糖皮质激素，从而抑制免疫应答【1】；清华大学的祁海教授团队此前也报道，大脑的室旁核-脾神经环路能够调控体液免疫应答【2】。作为身体的中央处理器，有观点认为大脑可以感知免疫状态并做出调控，但是目前对这之中的细节还缺乏足够的了解。

近日，发表在 Cell 杂志上的一篇题为 Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses 的文章向我们揭示，大脑的岛叶皮质（insular cortex，InsCtx）能够感知并「记住」肠道炎症，炎症消退后再次激活这些神经元能够导致肠道炎症的复发。

研究内容

1. DSS（葡聚糖硫酸钠盐）诱导结肠炎时 InsCtx 神经元活性增加

为了确定大脑的神经能否感知外周器官的免疫信息，首先需要检测外周免疫状态发生变化时大脑中神经活动是否改变。作者构建了 FosTRAP2:tdTomato 小鼠，在该小鼠中，活动神经元会表达红色荧光蛋白。有大量的数据表明，肠道与大脑之间存在着密切的神经联系，因此，作者在 FosTRAP2:tdTomato 小鼠中构建了肠炎模型，并发现在肠道炎症期间，InsCtx 中的神经活动显著增加。

图 1. DSS 诱导的肠炎期间，InsCtx 区域神经元活动增加

因为 InsCtx 不同区域存在不同的功能分化，作者着重关注与交感传入神经和内脏信息处理有关的 InsCtx 右后方区域。定点向这一区域注射包含编码 mCherry 荧光报告基因的 AAV。在 DSS 处理后，作者观察到 InsCtx 右后区域神经活动显著增加，并且被标记处的细胞是神经元而不是小胶质细胞或星形胶质细胞。通过原位杂交可见，被标记细胞中有 71% 是谷氨酸能的，20% 是 γ-氨基丁酸能的。

图 2. 肠炎期间 InsCtx 右后区域神经元活动增加

2. 激活 InsCtx 神经元集群导致结肠炎复发

上述的结果表明肠炎期间 InsCtx 区域的神经元被激活，但是这些神经元是否真的储存了炎症相关的免疫信息呢？为了直接验证这个问题，作者向该区域注射了重组 AAV 病毒，使这些神经元表达活化性 DREADD（designer receptors exclusively activated by designer drugs，由设计药物专门激活的设计受体）——Gq，它能够被 CNO（氯氮平-N-氧化物）激活，这样就能够在炎症消退后通过 CNO 处理重新激活这些神经元。

作者发现，在 DSS 诱导的肠炎消退后，再次激活 InsCtx 神经元会导致小鼠肠壁肌肉层浸润大量的白细胞；流式检测发现，用 CNO 激活 Gq 后，小鼠肠道 IEL（上皮内淋巴细胞）和 LP（固有层淋巴细胞）显著增加，并且分泌促炎性细胞因子 IL-6 的白细胞也明显增加。这些数据说明，激活 InsCtx 神经元可以导致结肠炎复发。

图 3. 激活 InsCtx 区域神经元集群导致肠炎复发

接下来，作者在肠炎发生的前中后三个阶段标记 InsCtx 中的活动神经元，并在炎症消退后重激活这三群不同的神经元集群。实验结果显示，只有重激活在炎症发生过程中标记的神经元集群才能导致肠炎复发。这表明 InsCtx 区域神经元激活导致肠炎不是因为神经元本身的特殊性，而是因为「记住」了外周炎症信息使得它具备了这种能力。

图 4. 激活炎症中标记的神经元集群引起肠炎复发

3. InsCtx 与肠道间存在直接的神经环路

以上的实验证据已经表明，InsCtx 中的神经元编码信息的特异性及其在引发外周炎症方面的因果效应。那么，大脑与肠道之间是否有神经连接呢？作者使用编码了荧光蛋白的伪狂犬病毒追踪肠道与大脑之间的神经连接。结果显示，肠炎期间被激活的神经元与肠道之间存在着神经连接，这为肠炎信息传入大脑以及大脑调控肠炎发生提供了神经环路基础。

图 5. 小鼠肠道与 InsCtx 之间存在直接的神经连接

4. 抑制 InsCtx 神经活动降低结肠中的细胞免疫应答水平

既然激活 InsCtx 中的神经元可以导致炎症复发，那么抑制这些神经元能不能减轻炎症呢？作者使用编码了抑制性 DREADD——Gi 的 AAV 感染 InsCtx 区域神经元。在小鼠接受 DSS 处理期间同时抑制 InsCtx 神经活动。实验结果显示，抑制了 InsCtx 神经活动后小鼠肠炎明显减轻，浸润的免疫细胞明显减少。这说明，抑制肠炎期间 InsCtx 中的神经活动有助于减轻炎症。

图 6. 抑制肠炎期间 InsCtx 中的神经活动可减轻肠炎

总结

这项研究清晰地为我们展示了大脑与外周免疫应答之间的神奇联系，大脑居然也可以「记忆」肠道曾经发生的炎症，揭示了抑制 InsCtx 活性可作为一种抑制外周炎症的潜在治疗手段。

但同时也还留下了许多有趣的问题，等待后续研究解答。例如，InsCtx 区域的神经元是如何调控肠道中的免疫应答的？是否有神经递质的参与？大脑对免疫系统的调控作用仍有许多问题悬而未决，期待未来这一领域能有更多的进展。