主要组织相容性复合体
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主要组织相容性复合体
免疫遗传学是基础免疫学中的一个重要分枝,它是研究机体免疫应答遗传控制或基因控制的一门学科。1900年Landsteiner发现ABO血型系统开创了免疫遗传学,以后从输血发展到器官移植。随着免疫球蛋白分子水平的研究,在一段时期内,免疫遗传学又主要研究免疫球蛋白多肽链的遗传标记。目前机体免疫应答遗传控制的研究主要集中在以下几方面:一是与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因,控制着机体对特定抗原产生免疫应答的能力,并通过编码细胞膜上与免疫应答有关的表面抗原分子或可溶性分子,控制免疫细胞之间相互作用。二是免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)的基因结构和控制以及免疫球蛋白和TCR的多样性、同种异型、独特型的遗传控制。此外,免疫遗传学还涉及到免疫系统的进化,血型抗原的基因控制,补体、细胞因子、粘附分子基因表达,H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等。本章着重讨论主要组织相容性复合体(MHC)及其在临床的应用。
表6-1 免疫遗传学发展简史
年代 | 学 者 | 主要贡献 |
1900 | Landsteineundefined(1930) | 确定人红细胞主要的同种抗原 |
1912 | Carrelundefined | 器官移植 |
1948 | Snell和Gorer | 发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系 |
1953 | Snelundefined(1980) | H-2系统由K、D两个位点组成 |
1958 | Dausseundefined(1980) | 发现第一个人类白细胞抗原(Mac) |
1962 | Van Rood | 鉴定出一个新的等位基因系统,即HLA-B座位 |
1969 | Amos | 发现HLA-D座位 |
1967 | Benacerraundefined(1980)和McDevitt | 发现并证明Ir基因存在于MHC中 |
1970 | Sandberg | 鉴定出HLA-C座位 |
1975 | Doherty | 小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染细胞的限制作用 |
1978 | Rosenthal | Ir基因产物Ia抗原参与Mφ-T相互作用 |
1978 | Zinkernagel | MHC对T细胞发育分化的影响 |
1987 | Tonegawundefined | Ig的基因结构 |
1990 | Murray和Thomaundefined | 肾移植和骨髓移植 |
诺贝尔奖获得者,括号内为获奖年代
1980年诺贝尔医学和生理学奖授予在免疫遗传学上作出突出贡献的Snell、Dausset和Benacerraf三位学者。Murray和Thomas在肾脏、骨髓移植研究的成就又获得1990年诺贝尔医学和生理学奖。免疫遗传学发展简史参见表6-1。目前免疫遗传学的研究已深入到基因和分子的水平。WHO在上海设立了免疫遗传培训中心,我国从70年代初开始了对我国不同民族、地区HLA抗原频率调查,组织配型和脏器移植,HLA和疾病的相关性以及某些基础理论研究工作。
第一节 MHC基因图及其遗传特征
同种异体移植物(allograft)移植后常发生免疫排斥反应,引起这种排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。动物和人具有多种组织相容性抗原,根据引起排斥反应的移植抗原的强度将组织相容性抗原分为:(1)主要组织相容性抗原系统,编码这一组抗原的是一组连锁基因,称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),或主要组织相容性系统(minor histocompatibility complex);(2)次要组织相容性抗原,由次要组织相容性复合体(minor histocompatibility comples)或次要组织相容性系统(minor histocompatibility system)所编码。
MHC指某一物种的某一号染色体(如人HLA在第6号染色体,小鼠H-2在17号染色体)上一组密切连锁的基因,它在主要组织相容性抗原识别以及清除外来和内在抗原起重要作用。人的MHC称为HLA,在小鼠称为H-2。其余灵长类和某些非灵长类动物的MHC有了新的命名规定与建议,原MHC的后两个字母HC改为小写,即Mhc(表6-2和6-3)。
表6-2 灵长类动物主要组织相容性复合体的新、旧命名
动 物 种 名 | Mhc 名 称 | ||
普 通 | 科 学 | 新 名 | 旧 名 |
Chimpanzee(小黑猩猩) | Pan troglodytes | Patr | ChLA |
Gorilla(大黑猩猩) | Gorilla gorilla | Gogo | GoLA |
Orang-utan(猩猩) | Pongo pygmaeus | Popy | OrLA |
Rhesus macaque(monkey)(猕猴,恒河猴,短尾小猴) | Macaca mulanta | Mamu | RhLA |
Pigtail macaque(发辫猴) | Macaca nemestrina | Mane | |
Crab-eating macaque(cynomolgus monkey)(食蟹猴) | Macaca fascicularis | Mafa | |
Olive Baloon(橄榄狒狒) | Papioanubis | Paan | |
Northern night(owl)monkey(猫头鹰猴) | Antus trivirgans | Aotr | OMLA |
Black spider monkey(黑蜘蛛猴) | Ateles paniscus | Atpa | |
Common squirrel monkey(普通松鼠猴) | Saimiri sciureus | Sasc | |
Cotton-top tamarin(绒顶柽柳猴) | Saguinus oedipus | Saoe | |
Common marmoset(绢猴) | Callithrix jaccus | Caja | MaLA |
表6-3 某些非灵长类动物主要组织相容性复合体的建议名称
动 物 种 名 | Mhc名称 | ||
普 通 | 科 学 | 现用 | 建议 |
Deer mouse(鹿鼠) | Peromyscus maniculatus | Pema | |
Cotton mouse(棉鼠) | Peromyscus gossypinus | Pego | |
Field vole(棉鼠) | Microtus agrestis | Miag | |
Montane vole(田鼠) | Microtus montanus | Mimo | |
Wood vole(山鼠) | Apodemus sylvaticus | Apsy | |
Golden(Syrian)hamster(木鼠) | Mesocricetus auratus | Hm-1 | Meau |
Mole rat(金仓鼠) | Spalax ehrenbergi | Smh | Speh |
Guinea pig(豚鼠) | Cauia porcellus | GPLA | Capo |
Europea rebbit(欧洲兔) | Oryctolagus cuniculus | RLA | Orcu |
Domestic dog(家犬) | Canis familiaris | DLA | Cafa |
Domestic cat(家猫) | Felis canus | FLA | Feca |
Domestic cattle(家牛) | Bos taurus | BOLA | Bota |
Domestic pig(家猪) | Sus domesticus | SLA | Sudo |
Domestic horse(家马) | Equus caballus | ELA | Eqca |
Domestic sheep(家绵羊) | Ovis aries | OLA | Ovar |
Domestic goat(家山关) | Capra hircus | GLA | Cahi |
各种动物MHC的作用基本相似,包括:(1)MHC编码的抗原广泛颁布于淋巴细胞和其它有核细胞的表面,与同种内移植排斥有关,也是刺激混合淋巴细胞反应(MLR)和移植物抗宿主反应(GVHR)的主要刺激抗原;(2)控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制,以及免疫活性细胞之间相互作用;(3)编码补体系统中的某些组分;(4)MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。
一、小鼠H-2基因图
小鼠的组织相容性抗原有几十种以上,由常染色体H-1、H-2、H-3……、H-30等基因编码(H表示组织相容性histocompatibility),此外,还受小鼠性染色体基因(雄性为XY,雌性为XX)控制。其中H-2抗原为小鼠主要组织相窜性抗原系统,而其他抗原均系次要组织相容性抗原系统。MHC在小鼠即为H-2,目前对H-2系统研究得较为清楚,位于第17对染色体,长度约占0.5分摩。H-2抗原具有高度q多态性。用血清学方法检出H-2I类抗原特异性在100个以上,可分为入有抗原(private antigen)和公有抗原(public antigen)。私有抗原是某一近交系(inbred strain)小鼠特有的抗原标志,在某一特定近交系小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉抗原,每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局,可将近交系小鼠分为不同单体型的品系,用H-2右上方小写的英文字母表示,如H-2x 、H-2d 和H-2b 等。
H-2基因群中可分为K、I、S和D四个区,I区又可分为I-A、I-E等亚区。按其编码抗原结构和功能不同,又可将H-2复合体分为三类基因:(1)I类基因,位于K和D区,包括K、D基因座,最近又增加了K2、L和L2(?)新的基因座;(2)Ⅱ类基因,位于I区,包括Aα、Eβ和Eα等基因座;(3)Ⅲ类基因,包括补体C4、C2、Bf和编码雄性激素结合蛋白性限蛋白(sex limited protein Slp)基因座(图6-1)。由于小鼠H-2基因群含有I(罗马字)类基因,不同区中有I(因文大写)区,应注意鉴别,切勿混淆。此外,H-2中有些基因位于Qa和TL区,可能参与H-2多态性的形成以及TCRγδ T细胞识别抗原时的遗传限制。