钙磷代谢及微量元素
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钙磷代谢及微量元素
人体所需的营养素中包括部分无机盐。许多离子，主要是金属离子，在酶促反应过程中发挥作用；维护渗透压，主要为钠、钾、氯等；钙磷是骨骼的重要组成成分；此外，无机离子还参与信息传递，凝血过程等多种生理功能。
这些无机元素据人体中含量和需要量可分为常量元素和微量元素。体内含量较多(>5g)，每天要量在100mg以上，如钙、磷、钾、钠、氯、镁等称为常量元素，而人体内含量甚微，每日需要量仅为μg或mg水平者，称为微量元素。包括铁、碘、铜、锌、锰、钴、钼、硒、铬、氟等。
本章重点讨论钙、磷的代谢及部分微量元素的作用。
第一节 钙磷代谢
钙和磷是人体内含量最丰富的无机元素。在正常成人，钙约占体重1.5-2.2%，总量约为700-1400g。磷占体重0.8-1.2%，总量约400-800g。其中99%的钙和86%的磷以羟磷灰石的形式存在于骨和牙齿当中。其余分布于体液和软组织中，以溶解状态存在。
人体内钙的存在状态见下图所示。
钙和磷的代谢在许多方面是相互联系的，机体从食物中摄取钙和磷、又把它们从尿和粪中排泄，成人每日摄取和排泄量大致相等，处于动态平衡之中(图12－1)。
图12－1 钙磷代谢概貌
一、血钙和血磷
血钙指血浆中所含的钙，平均为9-11mg/dl。可分为可扩散钙(diffusible calcium)和非扩散钙(nondiffusible calcium)。非扩散钙指与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合的钙。不易透过毛细血管壁。可扩散钙主要为游离Ca2＋及少量与柠檬酸或其它酸结合的可溶性钙盐(表12－1)。�
表12-1 正常人血浆钙各部分的含量
| 毫克／100毫升 | 毫克当量／升 | 占总量的％ | |
| Ca2+ | 4.27 | 2.36 | 47.5 |
| 蛋白结合钙 | 4.56 | 2.28 | 46.0 |
| CaPO4 | 0.16 | 0.08 | 1.6 |
| 柠檬酸钙 | 0.17 | 0.08 | 1.7 |
| 其它未定钙 | 0.32 | 0.16 | 3.2 |
| 总计 | 9.93 | 4.96 | 100.0 |
血浆中发挥生理作用的主要为游离Ca2＋，而血浆中Ca2＋一蛋白结合钙和小分子结合钙之间呈动态平衡关系。此平衡受血浆PH影响，血液偏酸时，游离Ca2＋浓度升高；相反，血液偏碱时，蛋白结合钙增多，游离Ca2＋浓度下降。因此，临床上碱中毒时常伴有抽搐现象，与低血钙有关。
正常人血浆中无极磷的浓度为3.4?.0mg/dl、儿童稍高为4.5-6.5mg/dl。血浆中磷80～85%以HPO4形式存在。15-20%以H2PO4－形式存在，而PO43－的含量甚微。
血浆中钙、磷浓度关系密切，在以mg/dl表示时，二者的乘积(［Ca］×［P］)为30～40。当(［Ca］×［P］)>40，则钙和磷以骨盐形式沉积于骨组织；若(［Ca］×［P］)<35则妨碍骨的钙化，甚至可使骨盐溶解，影响成骨作用。
血钙和血磷含量的相对稳定依赖于钙、磷的吸收与排泄、钙化及脱钙间的相对平衡、而这些平衡又主要受维生素D3、甲状旁腺素和降钙素等激素的调节。
二、钙、磷的吸收与排泄
(一)钙、磷的吸收
体内钙和磷均由食物供给。正常成人每日摄取钙约1克、磷约0.8克。儿童及妊娠、哺乳期妇女需要量相应增加。
食物中所含钙主要为各种复合物，必须转变为游离Ca2＋，才能被肠道吸收。当肠道内PH值<6时，有利于Ca2＋的释放。因此，钙的吸收部位在小肠，而吸收率依次为十二指肠>空肠>回肠。食物中钙吸收率通常只有30%，当体内缺钙或生理需钙量增加时，吸收率可增高。
肠粘膜对钙的吸收机理较为复杂，既有跨膜转运，又有细胞内转运；既有逆浓度梯度的主动吸收，又有顺浓度梯度的被动扩散或易化转运。已知肠粘膜细胞内有多种钙结合蛋白(calnium binding protein,简写为CaBP)，它与Ca2＋有较强亲和力，可促进钙的吸收。磷的吸收与钙有密切关系，而且钙和磷的吸收又与钠的吸收和分布相互交织在一起，如图12－2所示。
图12－2 肠粘膜对钙和磷的吸收示意图
如图12�2，Ca2＋由肠腔进入粘膜细胞内是顺浓度梯度的，但由于微绒毛对Ca2＋的通透性极低，故需要特殊的转运载体。Pi伴随着Na＋的吸收进入粘膜细胞内，又随着Na＋的泵出而至细胞外液(血管侧)，后者虽然对Pi来说是顺梯度的，但要依赖Na＋泵，所以有人将Pi的吸收称为“继发的主动转运”(secondary active transport)。至于CaBP的作用，现在认为它主要在细胞内转运过程中起作用，因为它对Ca2＋的亲和力恰好介于质膜钙泵与线粒体膜钙泵对Ca2＋的亲和力之间，是把线粒体蓄积的钙输送给基底一侧膜钙泵的一种输送蛋白。
食物中的磷主要以无机磷酸盐和有机磷酸酯两种形式存在，肠道主要吸收无机磷，有机含磷物则经水解释放出无机磷而被吸收。磷的吸收较易、吸收率可达70?0%。其吸收部位遍及小肠，以空肠吸收率最高。磷的吸收量比钙大，而且是逆电荷梯度进入小肠粘膜细胞，可见其有独立的吸收机制，目前对磷吸收机制尚未完全了解。肠道中酸碱性、食物成分以及血钙和血磷浓度均可影响钙和磷的吸收。
图12－3 人体每日钙的更新率
(二)钙和磷的排泄
人体排出钙主要有两条途径：约20%经肾排出，80%随粪便排出。肾小球每日滤出钙约10g，95%以上被肾小管重吸收，0.5-5%随尿排出。正常人从尿排出钙量较稳定，受食物钙量影响不大，但与血钙水平相关。血钙升高则尿钙排出增多。粪便中钙主要为食物中未吸收钙及消化液中钙。其量随钙的摄入量及肠收状态波动较大。
正常成人每日进出体内的钙量大致相等，即处于钙平衡状态。图12－3说明机体钙平衡的情况，图中数字为每日钙变化量的平均数。
磷亦通过肠道和肾脏排泄，以肾脏排泄为主。尿磷排出量占总排出量的60?0%。尿磷排出量取绝于肾小球滤过率和肾小管重吸收功能，并随肠道摄入量的变化而变化。
三、钙、磷与骨的钙化及脱钙
骨是一种特殊的结缔组织，不仅做为人体的支架组织，而且是人体中钙、磷的最大储库。通过成骨与溶骨作用，不断与细胞外液进行钙磷交换、对维持血钙和血磷稳定有重要作用。
(一)骨的组成
骨由无机盐、又称骨盐(bony salts)、有机基质和骨细胞等组成。骨盐增加骨的硬度，基质决定骨的形状及韧性，骨细胞在代谢中起主导作用。
骨盐占骨干重的65～70%，其主要成分为磷酸钙，占84%，其它还有CaCO3占10%，柠檬酸钙占2%，磷酸镁占1%，和Na2HPO4占2%等。骨盐约有60%以结晶的羟磷灰石(hydroxyapatite)形式存在，其余40%为无定形的CaHPO4。据认为后者可以转变为前者。羟磷灰石［Ca10(PO4)6(OH)2］是微细的结晶，亦称骨晶(bone crystal)。每克骨盐含有约1016个结晶，总的表面积可达100平方米，体液中其他离子如Ca2＋、Mg2＋、Na＋、Cl－、HCO3－、F－，柠檬酸根等可吸附在羟磷灰石的晶格之间。骨晶性质稳定，不易解离，但在其表层进行离子交换的速度较快。
骨中镁离子占体内镁离子总量的50%，骨中钠离子也占体内钠离子总量的35%，而且大部分钠易于交换。所以骨骼不仅是身体的支持组织，也是贮存大量钙、磷、钠、镁的器官，在维持体液电解质浓度的稳定性上具有重要作用。此外，骨盐中的Ca2＋还可与体液中的H＋交换，当体液中［H＋］增多(酸中毒)时，由于Ca2＋H＋交换，可致骨盐溶解。
骨基质包括胶原和非胶原化合物。胶原约占90%以上。非胶原蛋白中含量较多的是骨钙素(osteocalcin)和骨连接素(osteonectin)。骨钙素为一种依赖维生素K的小分子酸性蛋白质，分子量约6000，其谷氨酸残基在γ位羧化为γ-羧基谷氨酸，与羟磷灰石、Ca2＋有很高亲和力、骨连接素是附着于胶原的一种糖蛋白，易与羟磷石结合，可能作为骨盐沉积的核心。
(二)成骨作用与钙化
骨的生长、修复或重建过程，称为成骨作用(osteogenesis)。成骨过程中，成骨细胞先合成胶原和糖白多糖等细胞间质成分，形成所谓“骨样质”(osteoid)，继后骨盐沉积于骨样质中，此过程称为钙化(calcification)。
关于钙化的机理，尚未完全阐明，研究表明下列变化可能参与和影响骨盐的沉积：
(1)电镜下可见成骨细胞表面突起形成很多囊泡。囊泡膜富含类脂并具有很高的碱性磷酸酶活性，可水解基质中多种磷酸酯，使无机磷浓度升高。囊泡中富含丝氨酸磷酯，能与Ca2＋紧密结合，故能有效摄取周围基质中Ca2＋。此外，成骨细胞具有钙泵作用，可从周围间隙中浓集钙。这些因素共同作用，使骨组织钙化局部Ca2＋和HPO42－升高，使［Ca］×［P］积升高，利于钙盐的沉积。
(2)正常血中存在钙化抑制物，如焦磷酸盐(pyrophosphate)，而成骨细胞囊泡中的磷酸酶可水解焦磷酸盐，一方面解除其抑制作用，另一方面提供了充分的无机磷作为骨盐沉着的原料。
(3)基质中的骨连接素可能提供羟磷灰石结晶形成的“晶核”，促使羟磷石结晶的形成。骨钙素则可直接结合羟磷灰石，避免羟磷灰石在局部堆积，使之有规律地沉积于胶原上。
(4)实验表明，胶原纤维的成熟和骨样组织的正常，是骨盐沉着的重要前提。
骨的生成和钙化是一个复杂的生物过程，受多种因素的影响和调节，此方面的研究正在深入进行，并取得了一些可喜的进展。如发现了多种与骨生成相关的蛋白及细胞因子等。
(三)溶骨作用与脱钙
骨在不断的新旧更替之中，原有旧骨的溶解和消失称为骨的吸收(bone resorption)或溶骨作用(osteolysis)。溶骨作用包括基质的水解和骨盐的溶解，后者又称为脱钙(decalcification)。溶骨作用同成骨作用一样，是通过骨组织细胞的代谢活动完成的。溶骨作用主要由破骨细胞引起，可分为细胞外相和细胞内相两相完成。
破骨作用起始于细胞外。破骨细胞通过接触骨面的刷状缘，溶酶体释放出多种水解酶类，如胶原酶可水解胶原纤维，糖苷酶水解氨基多糖。同时，破骨细胞通过糖元分解代谢产生大量乳酸，丙酮酸等酸性物质扩散到溶骨区，使局部酸性增加，促使羟磷灰石从解聚的胶原中释出。破骨细胞产生柠檬酸能与Ca2＋结合形成不解离的柠檬酸钙，降低局部Ca＋＋的浓度，从而促进磷酸钙的溶解。继后，多肽、羟磷灰石等经胞饮作用进入破骨细胞，并与溶酶体溶合形成次级溶酶体。在此多肽水解为氨基酸、羟磷灰石转变为可溶性钙盐。最后，氨基酸、磷及Ca2＋从破骨细胞释放入细胞外液，再入血，可参与血磷、血钙的组成。因骨的有机质主要为胶原，溶骨作用增强时，血及尿中羟脯氨酸增高。因此可将血及尿中羟脯氨酸的量作为溶骨程度的参考指标。
正常成人，成骨与溶骨作用维持动态平衡，每年骨的更新率约1?%。骨骼发育生长时期，成骨作用大于溶骨作用。而老年人则骨的吸收明显大于骨的生成，骨质减少而易发生骨质疏松症(osteoporosis)。骨盐在骨中沉积或释放，直接影响血钙、血磷水平，在平时骨中约有1%的骨盐与血中的钙经常进行交换维持平衡，因此血钙浓度与骨代谢密切相关。
四、钙磷代谢的调节
体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1，25-(OH)2 D3 和降钙素来调节。
(一)甲状旁腺素(Parathormone,PTH)
1.合成及分泌
甲状旁腺素是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链多肽激素，成熟PTH含84个氨基酸残基，分子量约为9500。是维持血钙恒定的主要激素。
PTH的合成遵循典型的胞内多肽合成途径。首先合成的是含115个氨基酸的前甲状旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面内质网切除N�端25个氨基酸的信号肽，降解为激素原(Pro PTH)，含90个氨基酸残基，无生理活性。Pro PTH在高尔基体中进一步切去N�端6个氨基酸残基，组装为成熟的、具生物活性的PTH分泌颗粒。(图12－4)。
图12－4 PTH及其前体的合成、分泌及代谢
完全相同的生物活性。主要受体结合位点在1－6，它的切除会导致全部生物活性丧失。C-未端片断不具有生物活性，但决定PTH的免疫原性，这在PTH放射免疫测定时应注意。
PTH在血液中的半衰期仅数分钟，甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限。因而，分泌细胞不断进行PTH的合成及分泌。血钙是调节PTH水平的主要因素，血钙不仅调节PTH的分泌，而且影响PTH的降解。低血钙的即刻效应(几秒钟内)是刺激贮存的PTH的释放，而持续作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是调节外周血PTH水平的主要机制。当血Ca2＋水平下降时，体内PTH降解速度减慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2 D3 与PTH分泌也有关系，当血中1，25-(OH)2 D3 增多时，PTH的分泌减少，降钙素则可促进PTH分泌。一方面是通过降低血钙的间接作用，另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。
(二)生理作用�PTH作用的靶器官是肾脏，骨骼和小肠。PTH作用于靶细胞膜
上腺苷酸环化酶系统，增加胞浆内cAMP及焦磷酸盐(PPi)的水平。前者促进线粒体内Ca2＋向胞浆透出，后者则作用于细胞膜外侧，增加Ca2＋向细胞内透入，使细胞浆Ca2＋浓度升高，于是细胞膜上的“钙泵”被激活，将Ca2＋大量输送到细胞外液。PTH作用的总效应是升高血钙。
1.对骨的作用
PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用。实验研究表明小剂量PTH可促进成骨作用，而大剂量则可促进溶骨作用。PTH可刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子I(IGF�)，从而促进骨胶原和基质的合成，利于成骨作用。临床上利用此作用，给骨质疏松症患者连续使用小剂量PTH治疗，取得良好疗效。另一方面PTH能使骨组织中破骨细胞的数量和活性增加，破骨细胞分泌各种水解酶，并且产生大量乳酸和柠檬酸等酸性物质，使骨基质及骨盐溶解，释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高；而血磷却减少，其原因在于PTH对肾脏的作用。
2.对肾脏的作用
PTH对肾脏作用出现最早，主要是增加肾近曲小管对Ca2＋的重吸收，降低肾磷排泄阈并抑制肾小管对磷的重吸收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统，改变细胞膜对Ca2＋通透性，使Ca2＋内流增多、胞浆内Ca2＋浓度升高，减低腔面对Na＋通透性，Na＋�＋交换减少，Na＋、HCO3－排出增多，磷排出也相应增加。同时，通过浆膜面的“钙泵”使Ca2＋进入血液，其结果使尿钙减少，尿磷增多，最终使血钙升高，血磷降低。
3.对小肠的作用
PTH对小肠的钙、磷吸收的影响，一般认为是通过激活肾脏1α-羟化酶，促进1，25-(OH)2 D3 的合成而间接发挥作用的，此效应出现得较为缓慢。
(二)1，25-(OH)2 D3
1.合成及调节
1，25-(OH)2 D3 是一种激素，由维生素D3在体内代谢生成，是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在皮肤、肝、肾等经过一系列的酶促反应生成1，25-(OH)2 D3 ，再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。
皮肤：胆固醇代谢中间产物在皮肤分布较多。在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3)，后者在体温条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12－5)。
图12－5 维生素D3的生成
(2)肝脏：皮下转化生成及肠道吸收的维生素D3入血后，与维生素D结合蛋白(DBP)结合运送到肝脏，在肝细胞微粒体中维生素D－25羟化酶催化，转变为25－（OH)D3。维生素D－25羟化酶受产物25－（OH)D3的反馈抑制。合成的25－（OH)D3再与DBP结合而运输，它是血浆中维生素D3的主要形式。
(3)肾脏：肝脏生成的25－OH)D3经血运往肾脏，在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α－羟化酶系(包括黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P450)的作用下，转变成1，25-(OH)2 D3 。此外，肾脏中还有24，25-(OH)2 D3 及1，24，25-(OH)2 D3 等代谢产物。其活性均较弱。(图12－6)。
图12－6 维生素D3的代谢
(4)调节：1，25-(OH)2 D3 的合成受多种因素影响和调控。主要通过1α－羟化酶调节，主要影响因素有PTH、血液和细胞外液磷酸盐浓度、1，25-(OH)2 D3 及血钙等。
PTH是1α－羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α－羟化酶合成，抑制24α－羟化酶，从而使25－(OH)D3转变为1，25-(OH)2 D3 增多，转变为24，25-(OH)2 D3 减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)2 D3 的生成。低血磷可刺激1α－羟化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)2 D3 合成作用不依赖于PTH。此外，维生素D3不仅不受1α－羟化酶作用，而且还抑制1α－羟化酶。
2.1，25―OH)2D3 的生理作用
1，25-(OH)2 D3 作用的靶器官是小肠、骨，而对肾脏作用较弱。
(1)对小肠的作用：1，25-(OH)2 D3 能促进小肠对钙、磷的吸收，这是其最主要的生理功。1，25-(OH)2 D3 与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合，进入细胞核内，促进DNA转录生成mRNA，从而使钙结合蛋白(calcium binding protein,CaBp)和 Ca2＋－Mg2＋�ATP酶)合成增高。从而使进Ca2＋的吸收转运。同时1，25-(OH)2 D3 可影响小肠粘膜细胞膜磷脂的合成及不饱合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于肠腔内Ca2＋的吸收。1，25―OH)2D3促进Ca2＋吸收同时伴随磷吸收的增强，但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。
(2)对骨的作用，1，25-(OH)2 D3 对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明，1，25-(OH)2 D3 能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用，促进破骨细胞增生，并增强其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2 D3 增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙、血磷，又促进钙化。同时，1，25-(OH)2 D3 还刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成。所以，在钙、磷供应充足时，1，25-(OH)2 D3 主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。
(3)对肾的作用1，25―(OH)2 D3 可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱，处于次要地位。只在骨骼生长和修复期，钙、磷供应不足情况下较明显。
1，25-(OH)2 D3 总的调节效果是使血钙、血磷增高。
(三)降钙素(Calcitonin CT)
1.化学本质
降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素，由32个氨基酸组成，分子量为3500。N-末端1，7位氨基酸为半胱氨酸，以二硫键相连，形成一个封闭环，C-末端为脯氨酸。分子内部的氨基酸顺序变化较大，不同种类CT，32个氨基酸中只有9个位置是相同的(图12�7)。但从体结构来看，这几种CT的结构又很相似，其所有亲水和疏�
图12－7 猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构
水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、16、19、22位)，带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性，目前对此说法有一些新的见解，并取得一些新进展。例如人工合成一种自19�22氨基酸残基单个缺失或片断缺失的鲑鱼CT同类物，其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。
2.CT的合成与分泌
在人甲状腺C细胞中以CT mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的蛋白，经过修饰先转变为分子量12000的产物，最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影响，因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者，其C细胞中CT含量亦增多。
3.CT的生理功能
CT作用的靶器官也主要为骨和肾，其作用与PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制钙、磷的重吸收，降低血钙和血磷。
目前已发现在骨、肾、肠粘膜、精子等细胞上有CT受体，CT与受体结合激活腺苷酸环化酶，通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2＋增加而出现CT的功能效应，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨细胞的第二信使。
(1)CT对骨的作用：CT直接抑制破骨细胞的生成，又可加速破骨细胞转化为成骨细胞，因而增强成骨作用，抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。
(2)CT对肾的作用：CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收，从而使尿磷，尿钙排出增多，同时还可通过抑制肾1α―羟化酶而减少1，25-(OH)2 D3 的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率，结果使血浆钙、磷水平下降。
(3)对小肠作用：通过抑制1，25-(OH)2 D3 生成间接抑制钙的吸收，一般认为无直接作用。
综上可见，PTH，1，25-(OH)2 D3 、及CT均可调节钙、磷代谢，三者相互协调，相互制约、以维持血中钙、磷的动态平衡。三者对钙、磷代谢的调总结于表12－2。�
表12-2 三种激素对钙、磷代谢的调节
| PTH | 1,25-(OH)2 D3 | CT | |
| 血钙 | ↑ | ↑ | ↓ |
| 血磷 | ↓ | ↑ | ↓ |
| 小肠钙吸收 | ↑ | ↑↑ | ↓ |
| 小肠磷吸收 | ↑ | ↑ | ↓ |
| 肾钙重吸收 | ↓ | ↑ | ↓ |
| 溶肾作用 | ↑↑ | ↑ | ↓ |
| 成骨作用 | ↑ | ↑ | ↑ |
