分子伴侣
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1987 年 Lasky 首先提出了分子伴侣的概念。他将细胞核内能与组蛋白结合并能介导核小体有序组装的核质素( nucleoplasmin )称为分子伴侣。根据 Ellis 的定义,这一概念延伸为“一类在序列上没有相关性但有共同功能的蛋白质,它们在细胞内帮助其他含多肽的结构完成正确的组装,而且在组装完毕后与之分离,不构成这些蛋白质结构执行功能时的组份”。热休克蛋白就是一大类分子伴侣。 1987 年, Ikemura 发现枯草杆菌素( subtilisin )的折叠需要前肽( propeptide )的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间,在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成出来的,并以共价键相连接,是成熟多肽正确折叠所必需的,成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。 Shinde 和 Inouye 将这类前肽称为分子内伴侣( intramolecular chaperones )。分子伴侣主要分为:
伴侣素家族( chaperonin, Cpn )
Cpn 家族是具有独特的双层 7-9 元环状结构的寡聚蛋白,它们以依赖 ATP 的方式促进体内正常和应急条件下的蛋白质折叠。 Cpns 又分为两组: GroEL(Hsp60) 家族和 TriC 家族。 GroEL 型的 Cpns 存在于真细菌、线粒体和叶绿体中,由双层 7 个亚基组成的圆环组成,每个亚基分子量约为 60Ku 。它们在体内与一种辅助因子,如 E. coli 中的 GroES ,协同作用以帮助蛋白折叠。除了叶绿体中的类似物外,这些蛋白是应急反应诱导的。人们对 GroEL 和 GroES 的结构、功能及其作用机制做了十分详尽的研究。 TRiC 型( TCP-1 环状复合物)存在于古细菌和真核细胞质中,由双层 8 或 9 元环组成,亚基分子量约为 55K ,与小鼠中 TCP-1 尾复合蛋白( TCP-1 tail complex protein )有同源性。这种 Cpn 没有类似 GroES 的辅助因子,而且只有古细菌中的成员有应急诱导性;
应激蛋白 70 家族 (Stress-70 family)
又称为热休克蛋白 70 家族( Hsp70 family ),是一类分子量约 70Ku 的高度保守的 ATP 酶,广泛地存在于原核和真核细胞中,包括大肠杆菌胞浆中的 DnaK/ DnaJ ,高等生物内质网中的 Bip 、 Hsc1 、 Hsc 2 、 Hsc 4 或 hsc70 ,胞浆中的 Hsp70 、 Hsp68 和 Ssal4p ,线粒体中的 Ssclp 、 Hsp70 等。在细胞应急和非应急条件下的蛋白质代谢,如蛋白质的从头折叠( de novo protein folding) 、跨膜运输、错误折叠多肽的降解及其调控过程中有重要的作用。在体内, Hsp70 家族成员的主要功能是以 ATP 依赖的方式结合未折叠多肽链的疏水区以稳定蛋白质的未折叠状态,再通过有控制的释放帮助其折叠;
应激蛋白 90 家族 (Stress-90 family)
即热休克蛋白 90 家族,分子量在 90Ku 左右,包括大肠杆菌胞浆中的 HtpG ,酵母胞浆中的 Hsp83 与 Hsc83 ,果蝇胞浆中的 Hsp83 ,以及哺乳类胞浆中的 Hsp90 与内质网中的 Grp94 ( Erp90 或内质网素 endoplasmin )等。 Hsp 90 可以与胞浆中的类固醇激素受体结合,封闭受体的 DNA 结合域,阻碍其对基因转录调控区的激活作用,使之保持在天然的非活性状态,但 hsp90 的结合也使受体保持着对激素配体的高亲和力。 hsp90 还与 Ras 信号途径中许多信号分子的折叠与组装密切相关,主要是 hsp90 的结合与解离,介导了这些分子在非活性形式与活性形式间的转化。如转化型酪氨酸激酶 pp60v-src 或在一定条件下,从 hsp90 等与之形成的复合物中释放,才能转位至胞膜,行使激酶的活性功能。 Casein(CKII) 和 el/f-2a 是两种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶,其中 Casein(CKII) 与细胞生长和细胞周期有关, el/f-2a 激酶则调节蛋白质合成,两者均可与 hsp90 及其他分子伴侣形成复合物。除 hsp90 以外,其他分子伴侣如 hsp70, PPIs 等都影响了受体分子的激活过程;
此外,其他的分子伴侣还有核质素、 T 受体结合蛋白 (TRAP) 、大肠杆菌的 SecB 和触发因子( trigger factor )及 PapD 、噬菌体编码的支架蛋白( scaffolding proteins )等。 分子伴侣不仅与胞内蛋白的折叠与组装密切相关,影响到蛋白质的转运、定位或分泌;而且与信号转导中的信号分子的活性状态与活性行为相关连,具有重要的生理意义。