分子病 molecular diease

分子病这一概念是由 Pauling 其同事于 1949 年提出的。分子病是指由于基因的突变引起了蛋白质分子结构的改变而导致的疾病，如镰形细胞贫血（ sickle cell anenia ）。

 

 

 

 

附注：镰刀形贫血是 J.Herrick 首次报导。他发现患有这种病人的红细胞在缺氧时不是球形的，而呈镰刀形。镰刀形细胞比正常细胞要脆弱得多，容易破裂。 1949 年 P auling 等通过正常人和镰刀形贫血患者之间血红蛋白的自由泳动率差异分析，证明了镰刀形贫血是一种由于蛋白质结构改变而引起的分子病。他们从正常人，患者及杂合体分离了血红蛋白，然后进行电泳，结果如图 7-15 所示。正常人的血红蛋白（ Hb-A ）只有一条带，移动较慢；患者的血红蛋白（ Hb-S ）也只有一条带，移动较快；而杂合体的血红蛋白出现 2 条带，迁移率分别和 Hb-A,Hb-S 相同，他们认为镰刀形贫血是由于突变引起了血红蛋白结构改变的结果。这个实验第一次证明蛋白质的结构是由单个基因控制的。

 

1957 年 V.m..Ingram 又证明了镰刀形贫血患者仅仅是单个氨基酸替换。

 

人类的血红蛋白由珠蛋白和血红素（ neme ）所构成。珠蛋白共有四条肽链，二条 a 链，二条 b 链。 a 链有 141 个氨基组成 , b 链有 146 个氨基酸组成。每一条肽链都和 1 个扁平状的血红素结合，构成一个血红蛋白单体。

 

现在已知 a 链是由位于 16 号染色体上的 a 基因控制合成；而 b 键是由位于 11 号染色体上的 b 基因控制合成。由于 a 和 b 链基因的缺陷会导致 a 链的缺乏产生了血红蛋白病，分别称为 a 地中海贫血和β地中海贫血。此类血红蛋白病是由于血红蛋白合成数量的异常，而另一类是由于基因的突变引起了血红蛋白结构的异常。在人类中现已发现 13 种异常，镰刀形贫血是其中一种，它的 b 链第 6 位的谷氨酸被缬氨酸替代，纯合的 Hbs 血中的 Hbs 蛋白含量达 90% 以上，出现镰刀形贫血，大多幼年夭亡。杂合体含 Hbs 含蛋白约为 20-40% ，一般没有临床症状，称为镰刀形细胞特征（ sickle cell trait ）。镰刀形贫血由于亲水性谷氨酸（带有负电荷和极性侧链）被疏水性的缬氨酸（不带电荷，有非极性侧链）所取代，使 Hbs 在脱氧状态下，比正常的 HbA 的溶解度低 5 倍，于是在氧张力低的毛细血管区， Hbs 溶解度大大降低而形成管状结构和凝胶化，导致红细胞扭曲成镰刀状，称为镰变。镰变是可逆的，氧张力增加时，红细胞能够恢复。但如果镰变时间延长，细胞膜便遭到不可逆的损害，结果这种镰状细胞被网状内皮细胞从循环系统中排除，出现慢性溶血性贫血病状。

 

其他位置上的氨基酸的改变也可引起不同的血红蛋白贫血。但并不都像镰形贫血严重。如 Hb-C 的纯合体也仅表现为轻度贫血。我们从图中可以看出：（ 1 ）一个氨基酸的改变就有可能影响到整个蛋白质的功能；（ 2 ）血红蛋白的异常可能是由不同位置上的氨基酸改变所引起。这就意味基因的突变可以发生在内部不同的位点上，而不是整个的基因发生改变。