免疫治疗学--　免疫增强药物及免疫增强疗法

 

第二十一章　免疫治疗学

免疫治疗（immunotherapy）至少已有百多年的历史。近十多年来，由于单克隆抗体技术的发展以及基因治疗和重组细胞因子疗法的兴起，免疫治疗已逐渐发展成为一门崭新的学科-免疫治疗学。免疫治疗包括两方面的内容，一是免疫调节，即用物理、化学和生物学手段调节机体的免疫功能，使原有的免疫功能增强或减弱；二是免疫重建，即将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴细胞移植给患有免疫功能缺陷的个体，使后者的免疫功能正常全部或部分得到恢复。根据治疗的性质和对免疫系统的作用特点，可将免疫治疗分为免疫增强和免疫抑制两大类（表21-1）。

表21-1 免疫治疗的分类

治疗剂 免疫增强疗法 免疫抑制疗法 化学制剂 左旋咪唑、噻米替啶，多聚核苷酸、乙氨酮、乙丙酯肌苷、二乙二硫氨甲酸 烷化剂抗代谢药、皮质激素、亚黄酰吡啶、环磷酰胺、硫唑嘌呤 微生物制剂 卡介苗，胞壁酰二肽、短小棒状杆菌、多糖类 环孢素A，抗生素类、FK-506，优青糖苷 免疫系统产物 iRNA,胸腺，免疫球蛋白，细胞因子， 抗淋巴细胞球蛋白（ALG），多克隆抗体或单克隆抗体-毒素偶联物，细胞因子-毒素偶联物 其它 中草药，骨髓细胞，胚脂肝，胸腺移植 射线照射，胸导管引流，血浆交换疗法，切除扁桃体，淋巴结，脾，胸腺

第一节　免疫增强药物及免疫增强疗法

免疫增强包括免疫刺激、过继免疫和免疫重建。免疫刺激疗法即应用免疫刺激剂激发免疫系统，而达到增强免疫功能的目的；过继免疫治疗即用同种异体的淋巴细胞输给受者，使受者的免疫功能得到补偿。免疫重建是通过胚胎肝或骨髓干细胞移植，用于治疗原发性和继发性免疫缺陷病。这些具有免疫增强作用的制剂称为免疫增强剂。

一、免疫增强剂

目前已知具有免疫增强作用的药物主要有以下几类：

（一）化学制剂

一些化学制剂具有明显的免疫刺激作用，如左旋咪唑、多聚核苷酸、西咪替丁、异丙酯骼酐等都能通过不同的方式刺激机体的免疫功能。其中左旋咪唑和西咪替丁是研究得比较多的免疫增强药物。

1．左旋咪唑（levomisole） 原为一种驱虫药，70年代发现具有免疫增强作用。其作用方式是刺激吞噬细胞的吞噬功能；促进T细胞产生IL-2等细胞因子，增强NK细胞的活性等。左旋咪唑对免疫功能低下的机体具有较好的免疫增强作用，对正常的机体作用不明显。

　　2．西咪替丁（cimetidine） 是一种组胺拮抗剂，可与组胺2（HZ）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用，临床主要用于 胃及十二指肠溃疡 治疗。80年代初，由于发现TS细胞表面具有H2受体；组胺与TS细胞的H2受体结合后，可使TS细胞活化而抑制机体的免疫功能。西咪替丁通过与TS细胞的H2受体结合，可以阻止组胺对TS细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能。研究表明，西咪替丁可以增强正常或免疫缺损小鼠的免疫功能，并能明显抑制肿瘤的生长。

左旋咪唑和西咪替丁都有临床应用治疗肿瘤的报道。

3. isoprinosine （ISO）为人工合成的免疫调节剂。体外实验表明，ISO能促进免疫功能，如T细胞增殖，活化T细胞花环形成及活化巨噬细胞。在组织培养中可抑制DNA和RNA病毒的复制，这些病毒包括单纯疱疹病毒，腺病毒，牛痘病毒（DNA病毒）。和脊髓灰质炎病毒，A及B型流感病毒，鼻病毒。ECHO病毒和东方马脑炎病毒（RNA病毒）。体内试验证实有增强细胞介导的免疫反应且具有抗病毒感染作用，临床效应证实，ISO可明显缩短大多数病毒性疾病的病程，显著减轻临床症状，这些病毒性疾病包括流感病毒感染，鼻病毒感染，唇及外阴疱疹，带状疱疹病毒感染，病毒性肝炎，风疹和病毒性耳炎。此外，由于ISO的免疫调节作用和抗HIV活性，可能在AIDS的治疗中有一定疗效。

（二）微生物制剂

微生物以及从微生物提出的某些成分具有非特异地刺激免疫功能的作用，研究和应用比较多的有：

　　1．卡介苗（BCG）　卡介苗为牛型结核杆菌的减毒活疫苗，原用于结核病的预防接种，后发现它具有强的非特异免疫刺激作用。卡介苗可活化巨噬细胞；促进IL-1、IL-2、IL-4、TNF等多种细胞因子的产生；增强NK细胞和K细胞的活性。卡介苗目前已用于多种肿瘤的免疫治疗，其中膀胱癌术后，用卡介苗灌注防止肿瘤复发具有肯定的效果。此外，卡介苗也应用于黑色素瘤、 白血病 的治疗取得一定的治效。卡介苗的有效成分是其细胞壁成分、胞壁酰二肽。

2．短小棒状杆菌　短小棒状杆菌是一种革兰氏阳性小型棒状杆菌，可以非特异地刺激机体免疫功能，临床局部射治疗黑色素瘤有一定疗效。其作用方式主要是活化巨噬细胞，促进IL-1、IL-2等细胞因子的产生。短小棒状杆菌有发热、头痛、恶心、呕吐等副作用。与其他化疗药物联合应用治疗肿瘤，可减少剂量，提高治疗效果。

3．微生物提取物　一些细菌和真菌，尤其食用菌如香茹、灵芝等的多糖成分，有明显的非特异免疫刺激作用，可以促进淋巴细胞的分裂、增殖并产生多种细胞因子。目前一些真菌多糖已在临床应用，作为传染病和恶性肿瘤的辅助治疗药物。

　　4．中药及其有效成分　许多药物植物，如黄芪、 人参 、枸杞子、刺五加等都有明显的免疫刺激作用。一些中药方剂，从中药中提取的多糖，如 黄芪 多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生，促进IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的分泌，明显地提高机体的细胞免疫和体液免疫功能及抗 衰老 的作用。

二、免疫增强药物的适应症和副作用

免疫增强药物的副作用一般较轻。卡介苗等局部应用的副作用是引起广泛的炎症反应性组织损伤。这种副作用与功能相关，难以避免。口服副作用较经，但疗效也降低，多糖类药物肌肉注射时有一过性发热等，一般均不影响治疗。

（一）恶性肿瘤

晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能紊乱，在手术切除肿瘤后，使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能，提高机体抗肿瘤作用，减少肿瘤的复发。在肿瘤放疗和化疗以后，机体免疫功能受到明显损害，使用免疫增强药物可以促进机体免疫功能的恢复。目前在肿瘤治疗中应和较多的免疫增强药物有卡介苗、香茹多糖、多抗甲素等。

（二）免疫缺陷病

先天性免疫缺陷病用免疫增强药物治疗没有明显的疗效。对某些继发性免疫缺陷，应用免疫增强疗法有一定的效果。实验研究发现，刺五加多糖、枸杞、当归补血汤等中药都可促进辐射损伤小鼠的免疫功能恢复，加速骨髓移植后造血与免疫功能的重建。在艾滋病的治疗中，一些中药方剂取得一定疗效。患者主观症状改善，CD4+T细胞比例上升等。

（三）传染病

一些感染性疾病，特别是慢性、反复性的病毒感染、真菌感染，往往都与免疫功能紊乱有关。应用免疫增强疗法，可以起到明显的辅助治疗效果。如左旋咪唑在治疗儿童上呼吸道反复感染，复发性疱疹性口腔炎等都有较好的效果。