第三篇　免疫病理--　超敏反应--Ⅰ型超敏反应

 

第三篇　免疫病理

第十五章　超敏反应

若机体已被某抗原致敏,当再次接触相同抗原时则二次免疫应答被增强.在摄入的抗原较大或机体的免疫处于高应答状态时,则因免疫应答而导致组织损伤,此即称为超敏反应(hypersensitivity)。1963年Coombs和Gell根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将超敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。Ⅰ～Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移。而Ⅳ型由T细胞介导，可经细胞被动转移，反应发生较慢，故称迟发型超敏反应。有人提出第Ⅴ和Ⅵ型，但未获公认，故本章只介绍Ⅰ～Ⅵ型超敏反应重点。

第一节　Ⅰ型超敏反应

一、概念

Ⅰ型超敏反应在四型超敏反应中发生速度最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。Von Pirquet提出变态反应一词，意指机体第二次接触相同抗原后所出现的改变了的反应。Richet和Portie将因多次注射动物抗血清所引起的异常反应称为过敏症（anaphylaxis），以示与保护性反应（prophylaxis）相区别。1921年Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内，一定时间后将鱼提取液注入相同位置，结果注射局部很快出现红晕和风团反应，他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素（reagin）。这就是著名的P-K试验，动物被动皮肤过敏试验（passive cutaneous anaphylaxis,PCA）其原理就是P-K试验。目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。1966年ishizaka发现并证明IgE抗体是介导Ⅰ型超敏反应的主要抗体，至此历经45年之久终于揭开了反应素的化学本质。嗣后Ⅰ型超敏反应的发病机制、特异的体外诊断方法和变反原纯化技术等领域均获得蓬勃发展。

（一）变应原

凡经吸入或食入等途径进入体内后能引起IgE类抗体产生并导致变态反应的抗原性物质称为变应原（allergen）。多数天然变应原的分子量为1万～7万道尔顿。分子量过大不能有效地穿过呼吸道和消化道粘膜，而分子量过小难以将肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上两个相邻近IgE抗体及其受体桥联起来，因而不能触发介质的释放。

引起变态反应的重要变应原有吸入性变应原和食物变应原两大类。

1．吸入性变应原广泛存在于大自然界中，预防接触吸入性变应原较难。

（1）种类繁多的植物花粉：花粉产量大，授粉期长，质轻，粒小，致敏花粉多属风媒花粉。花粉的播散具有区域性和季节性特点。在北美豚草（Ragweed）是主要的致敏花粉，我国北方地区秋季主要致敏花粉是野生植物蒿属花粉。

（2）真菌：真菌在自然界中的分布极广，其孢子和菌丝等是重要的变应原。

（3）螨：螨属节肢动物门蜘蛛纲，屋尘螨、粉尘螨和土内欧螨具有相同的抗原性均可引起变态反应。每0.1g被褥尘中含屋尘螨可高达3000个。

（4）上皮变应原：家养狗、猫和兔等的脱落上皮、毛、唾液、尿液等已成为人类尤为儿童的重要变应原。

（5）屋尘：屋尘的成分复杂，它可能含有上皮脱屑、毛、脱落的人上皮、螨、昆虫和蟑螂的碎片及其排泄物、真菌、细菌、花粉、工业品、丝、棉、麻、尼龙、化纤等。

（6）羽毛：衣服、被褥、枕芯、垫料、地毯、壁毯等中的鸡鸭鹅鸽等羽毛也是变应原。有人报道，农牧民、兽医、饲养员、屠宰人员、毛皮革制造业者和科研人员对动物皮毛和排泄物的过敏较常见。

（7）昆虫变应原：飘散在空气中的飞蛾、蜜蜂、甲虫、蟑螂、蚊蝇的鳞片、毫毛，脱屑和排泄物吸入取后可引起致敏，养蚕工人可对蛾毛、蛾尿、蚕丝和蚕尿过敏。

（8）植物变应原：除上述豚草和蒿属花粉外，植物纤维如木棉和除虫菊等吸入后可引起致敏。烟草的致敏作用国内外均有报道。

2．食物变应原常见的过敏性食物有蛋白质含量较高的牛奶和鸡蛋；海产类食物，如无鳞鱼、海蟹、虾、海贝等；蛋白质含量高且不易消化的食物如蛤蟆类、鱿鱼；含有真菌食物，如蘑茹等。因保鲜食品，冷藏食品及人工合成饮料日益增多，因而食物添加剂（染料、香料等），防腐剂，保鲜剂和调味剂就成了一类新的重要变应原。

药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内，少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。

（二）Ⅰ型超敏反应性疾病的发病率

欧洲人群中Ⅰ型超敏反应的发病率为25%～35%，瑞典为30%～40%。我国北京地区的发病率高达37.7%。Ⅰ型超敏反应的重要性不仅在于它是一类常见病，多发病，还在于它涉及临床各个学科，特别是儿科、内科、耳鼻咽喉科和皮肤科。随着工农畜牧业的发展，三废的出现，生活环境和生活方式的改变，新的变应原不断出现，石油、橡胶、化纤、塑料、人造革制品、药物和农药所致的变态反应及各种职业性变态反应性疾病日见增多。

（三）Ⅰ型超敏反应的特点

1.发生快，几秒钟至几十分钟内出现症状，消退亦快；为可逆性反应；

2.由结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体所介导；

3.主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩；

4.有明显个体差异和遗传背景；

5.补体不参与此型反应。

二、IgE合成的调节及其受体

（一）IgE合成的调节

IgE合成受4个因素调节，即遗传因素，接触变应原的机会，抗原的性质和TH细胞及其产生的因子，现分述如下。

1．遗传因素常可见在一个家庭成员中高IgE水平与特应症（atopy）发生之间的相关性，特应症是指一类与遗传密切相关的速发型变态反应，也就是过敏性素质（体质）或对环境中常见抗原产生IgE抗体应答的倾向性，对变态反应性疾病的易感性。与正常人相比，他样血清IgE明显升高，肥大细胞数较多而且胞膜上IgE受体也较多。家系调查表明，特应症由常染色体显性遗传，但同一家系中不同成员所患的特应症可以不同。他们产生高IgE抗体的能力可能与组织相容性复合体Ⅱ类（MHC ClassⅡ）中的某些特殊位点有关。有报道反指出，屋尘螨特异性CD4+T细胞克隆对螨的应答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因产物的限制，说明这些基因产物在T细胞识别变应原中具有重要的功能。

2．接触变应原的机会接触变应原的机会是特异性IgE抗体水平高低的重要决定因素。一般而言，反复接触某一些应原才会引起对该变应原的特应性反应。有些过敏性鼻炎或哮喘患者乔迁异地后，由于地理环境的改变，避开了当地固有的植物花粉而使病情减轻。食物引起的过敏反应在婴幼儿较多见，这与婴幼儿胃肠粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白质等易进入体内有关。昆虫可以螫刺、吸入、接触和食入等方式而使人致敏，其中对昆虫毒液的过敏最具有重要性，如蜜蜂、黄蜂在其尾部有毒囊，内含毒液。当蜂类螫刺人体时，毒囊从尾部脱落，排毒管刺入皮肤并将毒液注入人体内。蜂毒液中引起过敏反应的蛋白质毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、蚂蚁、臭虫等通过其唾液管将吃得开液排入人体内而引起荨麻疹、红斑等局部皮肤过敏性反应。

　　3．抗原的性质以相同途径进入人体的抗原，有的引起强速发型超敏反应，有的则不能，虽其确切原因尚不明，但与抗原本身的特性，特别是被T细胞识别的表位的特性有关。有些药物如青霉素，能引起强烈IgE抗体应答。这些药物与蛋白质结合，形成半抗原（药物）- 载体 （蛋白质）结合物，而成为新抗原(neoantigens)。

有些蛋白质抗原与有利于IgE抗体合成的具有佐剂作用的物质天然共存，如在同一寄生虫体内可能同时存在抗原和佐剂。又如在接触环境中变应原时有呼吸道病毒感染则对总IgE和特异性IgE抗体的产生起佐剂作用。最近报道，浮游于空气中排放的柴油废气颗粒（diesel exhaust particulates,DEP）直径小于1μm,在城市空气中的浓度可高达2～500μg/m2,DEP对动物产生IgE起佐剂作用。近30年来变态反应性鼻炎和哮喘发病率的增加与空气污染和柴油废气排放增加相平行。

第二次接触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关，全身性过敏反应一般与抗原直接进入血循环有关，如昆虫毒液或药物所致的超敏反应；外源性哮喘和花粉症常由于吸入抗原所致；而荨麻疹是食物变态反应的常见表现。

4．TH细胞和细胞因子 IgE抗体的类别转换（isotype switching）取决于TH细胞，说明T细胞非依赖性抗原不能诱发IgE抗体的产生。Okumur和Tada早就证明，B细胞产生IgE抗体需T细胞辅助，但近年由于有了T细胞克隆、重组细胞因子和抗细胞因子抗体故可详细剖析T细胞所起的精确作用。已知鼠和人的TH细胞均可根据分泌细胞因子种类的不同而分成为TH1和TH2两个亚群，TH1细胞分泌IIL-2、IFN-γ和淋巴毒素，但不分泌IL-4、IL-5和IL-6；相反，TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，但不分泌IL-2、IFN-γ和淋巴毒素。TH1细胞分泌的细胞因子主要的生物学作用是增强免疫系统的细胞毒活性和介导迟发超敏反应，而TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。TH1和TH2之间通过细胞因子而互相调节。1986年以来在鼠和人的体内、体外研究表明，IL-4促进IgE合成，而IFN-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成，说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。IL-4除诱导人和鼠合成I