神经组织生化--　血脑屏障

 

第十四章　神经组织生化

(Biochemistry of Neural Tissue)

神经组织生化或称神经生化学(neurochemistry)，半个多世纪以来已发展成为一门独立的学科。然而，由于神经系统结构和功能极为复杂以及研究方法上的难度较大，迄今积累的资料还很不完备，特别是有关代谢与功能间的内在联系，很多问题还不十分清楚。因此，本章仅就与医学关系较密切的某些问题，有选择地加以介绍，而不是系统地阐述。

第一节　血脑屏障

大约在一百年前就已发现，给动物注入活性染料，全身组织都染上色而唯独脑组织却不染色。但是如果把染料直接注入蛛网膜下腔，则脑组织迅速被染色。以后的大量实验研究表明，有些物质完全不能由血进入脑组织间液；有些物质进入很缓慢；而有些物质的进入颇为迅速。总之，在血-脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血人脑的“屏障（barrier)”存在，称为血脑屏障(BBB)。血脑屏障的功能在于保证脑的内环境的高度稳定性，以利于中枢神经系统的机能活动，同时能阻止异物(微生物、毒素等)的侵入而有保护作用。

一、血脑屏障的结构特点

血脑屏障的物质基础是脑的毛细血管，它与其他组织中的毛细血管不同，有以下三个特点：

(1)脑毛细血管内皮细胞间相互“焊接”得十分紧密，不象其他组织毛细血管壁那样有较大的缝隙；(2)毛细血管内皮细胞外的基底膜(basement membrane)是连续的；(3)毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕。由此可见，物质由血液进入脑组织间液要穿越较多的层次，包括脂性的(质膜)和非脂性的(基底膜)膜的结构。其中，穿越毛细血管内皮细胞是关键性的步骤。与其他组织，譬如肌肉组织的毛细血管内皮细胞相比较，脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用(pinocytosis)很微弱。因此，对脑毛细血管内皮细胞来说，借胞饮作用转运物质(大分子和电解质)的能力是很有限的，这就更加强了脑毛细血管壁的屏障功能。

二、物质通过血脑屏障的方式

　　物质可以通过扩散(diffusion)或 载体 转运(mediated transport)的方式由血液进入脑组织，从脑组织进入血液。

以扩散方式通过血脑屏障的物质最主要的是水和气体。静脉注入重水(D2O)的示踪实验表明，脑中水分子交换的半寿期为12-25秒。水可以根据血浆渗透压的改变而自由进出脑组织。临床上采用静脉注入甘露醇一类的物质，提高血浆渗透压，可使脑脱水以降低颅内压，O2、CO2、N2O等气体以及挥发性麻醉剂亦可迅速扩散进入脑组织。脂溶性物质及脂溶剂容易透过亲脂性的质膜，因而也能迅速扩散入脑，已知扩散最快的物质是乙醇。

　　葡萄糖、氨基酸和各种离子是靠 载体 转运的。由于葡萄糖 载体 转运系统的立体特异性(stereospecificity)，只有D－葡萄糖才能进入脑，而L－型的则不能。各种氨基酸进入脑组织的快慢不同，这与有无相应的氨基酸载体以及载体的量与质(特异性)有关。引人注目的是凡营养上必需的氨基酸大都转运迅速，而难以越过血脑屏障的都是非必需氨基酸。各种离子的转运快慢也不同，但都比进出其他组织的速度慢得多。可扩散入脑的物质一旦解离形成离子则越过血脑屏障的速度减慢，例如NH3、水杨酸(未解离者)、CO2分别较NH＋4、水杨酸根、HCO3－进入脑组织快。H＋的转运也很慢，与CO2的迅速扩散呈鲜明对比。注意到这个特点对理解血液pH与脑组织pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映脑组织的酸碱度。当用碱性药物(NaHCO3)纠正 糖尿病 酸中毒时要谨慎，因为CO2的扩散比HCO3－的进入脑组织要快，这就有可能使脑组织的pH进一步下降。

三、影响因素

物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素：一是物质本身的性质和状态；另一是血脑屏障的结构和功能。

(一)物质的亲脂性与亲水性

细胞膜是以类脂为基础的双分子层结构，所以凡是亲脂性强的物质就易于透过细胞膜；反之，亲水性强者则不易透过。而物质的亲脂性与亲水性又取决于物质的化学结构：含极性基团多者亲水性强；含疏水基团多者则极性小而亲脂性强。亦即物质的极性与亲脂性之间呈负相关。在药物学上应用这一原理，可以把某些作用于中枢神经系统的药物进行化学修饰，降低其极性，增强其亲水性，使其能更迅速地透过血脑屏障，从而提高药物的疗效。例如把巴比妥转变为苯巴比妥而提高催眠药的效果。

(二)与血浆蛋白的结合

在一般组织的毛细血管，亲水性物质大多通过内皮细胞之间的缝隙并越过基底膜而进入组织内(通透性，permeability)。但是，如前所述，脑毛细血管内皮细胞之间“焊接”十分紧密，通透性较小，实验证明，分子量大于2，000的物质即不能由内皮细胞联接处通过。因此，与血浆蛋白结合的物质就难以通过血脑屏障，而实际上血浆中的许多物质(激素、脂肪酸、胆红素等)又都是与血浆蛋白结合而运输的，由于物质与血浆蛋白的结合是可逆的，所以结合与解离的动态平衡直接影响到物质通过血脑屏障的速度。例如患高胆红素血症(参看肝脏生化)的婴儿，血中胆红素与血浆蛋白结合，从而防止胆红素进入脑组织造成损害。但是如果此时给以磺胺类药物。由于后者能同胆红素竞争与血浆蛋白的结合，使大量游离的胆红素(亲脂性)迅速通过血脑屏障，可引起严重的后果。

(三)载体转运系统

脑毛细血管内皮细胞膜上有多种载体蛋白，能促进一些本来难以通过血脑屏障的极性分子的转运。已经肯定的载体系统有：(1)已糖载体；(2)中性氨基酸载体；(3)碱性氨基酸载体；(4)短链单羧酸载体等。

葡萄糖载体具有较强的特异性已如前述。此外，甘露糖亦能较快进入脑组织，半乳糖次之，　而果糖则很难通过血脑屏障。由于缺乏酸性氨基酸载体，所以谷氨酸和天门冬氨酸是难以通过血脑屏障的。必需氨基酸特别是芳香族的和支链的最容易通过血脑屏障，蛋氨酸的通过亦较迅速。尽管能通过血脑屏障的氨基酸甚多，但已发现的氨基酸载体却只有少数几个，因此，至少有些氨基酸载体的特异性不是很强的，于是就有可能出现竞争的现象。例如，患先天性苯丙酮酸尿症(phenylketonuria,PKU)的小儿，血中苯丙氨酸浓度太高，影响色氨酸进入脑组织，导致小儿脑发育不全。

(四)生物转化作用

某些物质在通过脑毛细血管内皮细胞时将遭受到胞浆内酶系统的作用而被破坏，所以即使能进入毛细血管内皮细胞的物质也不一定都能通过血脑屏障而进入脑实质。现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶(MAO)可使属于单胺类的神经递质(如儿茶酚胺，5－羟色胺等，见后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)虽然可被脑毛细血管内皮细胞摄入，但却又遭受细胞内GABA转氨酶的作用而被破坏，如果用β－氨基乙酸抑制该酶则GABA是可以进入脑组织的。脑毛细血管壁内的这种生物转化作用加强了血脑屏障的屏蔽功能，使脑组织的内环境免受血液中化学成份骤然变动的影响。

(五)发育的影响

新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。正在迅速生长的脑组织对某些积极进行代谢的物质摄取率大增，这可能是由于转运本身加快，也可能是由于代谢物的高转换率所致。

此外，脑的不同区域的血脑屏障也存在着差别。病理情况下，例如血管性脑水肿、脑肿瘤、以及电离辐射损伤等均可发生血脑屏障通透性的增高。