生物转化反应类型

 

肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。

(一)氧化反应

1.微粒体氧化酶系

微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一个氧原子加到作用物分子上，故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中，而一个氧原子使NADPH氧化而生成水，即一种氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差，可催化多种有机物质进行不同类型的氧化反应。

(1)加单氧酶系的组成

加单氧酶系由NADPH，NADPH�细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1：1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素，含有与氧和作用物结合的部位。

(2)加单氧酶系反应过程

加单氧酶系催化总反应式如下：

NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH

反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基，只能接受一个电子，而NADPH是2个电子供体，NADPH－P450还原酶则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11－2。

图11－1　氧化与还原型FAD与FMN

图11－2　加单氧酶系的反应过程

(3)加单氧酶系的生理意义及作用特点

加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料，在肝脏经加氧羟化生成对－甲酸，极性增强，易于排出体外。另外，维生素D3羟化为具有生物活性的25－(OH)D3。

加单氧酶系酶可诱导生成，如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成，长期服用此类药物的病人，对异戊巴比妥，氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。

2.线粒体单胺氧化酶系

胺氧化酶属于黄素酶类，存在于线粒体中，可催化组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物氧化脱胺，生成相应的醛类。例如：

�

3.脱氢酶系

胞液中含有以NAD＋为辅酶的醇脱氢酶与醛脱氢酶，分别催化醇或醛脱氢，氧化生成相应的醛或酸类。如：

(二)还原反应

肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶，主要有硝基还原酶类和偶氮还原酶类，均为黄素蛋白酶类。还原的产物为胺。如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺，偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。此外，催眠药三氯乙醛也可在肝脏被还原生成三氯乙醇而失去催眠作用。

(三)水解反应

肝细胞中有各种水解酶。如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分别水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。分布广泛，人肝脏中水解酶类可催化乙酰苯胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。如

(四)结合反应

结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质，在肝内与某种极性较强的物质结合，增加水溶性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应，有些则先经氧化、还原、水解反应后再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。椐参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型：

1.葡萄糖醛酸结合反应

葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体，由糖醛酸循环产生。肝细胞微粒体中有UDP�葡萄糖醛酸转移酶，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性降低，且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸类制剂(如肝泰乐)治疗肝病，其原理即增强肝脏的生物转化功能。

2.硫酸结合反应

以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟基上，生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活。

3.乙酰基结合反应

在乙酰基转移酶的催化下，由乙酰CoA作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝脏经乙酰化而失去作用。�

4.甲基结合反应

肝细胞液及微粒体中具有多种转甲基酶，含有羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应，甲基供体是S�腺苷蛋氨酸(SAM)。例如，尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。

5.甘氨酸结合反应

某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A后，在酰基CoA：氨基酸N-酰基转移酶催化下与甘氨酸结合，生成相应的结合产物。如马尿酸的生成。

由上可见，肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒，这是一方面，然而另一方面，正是由于这些有害物质容易在肝脏聚集，如果毒物的量过多，也容易使肝脏本身中毒，因此，对肝病患者，要限制服用主要在肝内解毒的药物、以免中毒。

上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物，经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质，通过生物转化、其活性或毒性反而加强，即不是灭活而是激活。如苯骈芘(致癌物)是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的。

还有些致癌物在体内存在多种转化方式，有的属于致癌(活化)，有的则属于解毒，例如黄曲霉素B1的生物转化。