幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系研究

 

幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系研究

　　幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是一种需氧、革兰阴性螺旋形细菌，自1983年澳大利亚学者Warren和Marshall首先从人胃粘膜活组织中检出并首次报告以来，已明确Hp与 慢性胃炎 ，消化性溃疡的发生、发展及复发相关，近年甚至认为Hp感染与胃癌相关。Hp与消化性溃疡（peptic ulcer,PU）的关系，已成为近些年来研究的热点，一些研究结果认为，Hp感染是发生PU的重要原因，甚至提出了“无Hp无溃疡”的学说。虽然Hp与PU的关系基本上已取得了一致认识，但仍然有许多问题有待解决，如Hp的致病机理、抗Hp治疗方案及药物的改进、Hp在PU治后复发中的影响作用等，现就国内外近年的研究作一综述。

1 Hp与PU发病的关系

　　国内外大量研究证实，PU患者中Hp检出率极高，在 胃溃疡 （gastric ulcer,GU）中其检出率可达50%～95%，在十二指肠溃疡(duodenal ulcer,DU)中检出率可达63%～100%，说明Hp感染在PU发病中起着重要作用，特别在DU发病学上Hp的作用不容忽视。然而也有研究提示Hp感染不是PU的直接致病因子，Hp感染与PU形成和愈合无直接关系，但研究却肯定了Hp感染在PU患者明显高于非溃疡患者。Hp感染后致溃疡作用的强弱除与人体的机体反应性不同外，还与Hp菌株的不同和毒性不同以及感染的轻重等有关，已证实Hp通过多种机制参与PU的形成。

1.1 Hp的致病性

　　Hp的致病性与其菌株、毒力和密度有关。Hp的菌株已知有毒力强和毒力弱两大类：一型毒力强，具有细胞毒素和毒力弱两大类：一型毒力强，具有细胞毒素基因（cytotoxin associated gene A,CagA）产生细胞基因抗原（CagA）蛋白，Mr128000。有的同时产生空泡毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)，在Hp培养上清液中可以测出，分子量为94kD，由存在于细菌外壁的VacA基因编码，能使细胞产生空泡变性，以致破坏。两种基因的表达往往相关。另一型不产生上述两种毒素。有报道，Hp的CagA阳性者，在 慢性胃炎 （CG）中为32%～60%，GU中为87%～100%，DU中为30%～90%。 CagA阳性者，可同时有VacA毒素。Hp的毒力取决于其所含的细胞毒素、空泡毒素、尿素酶活性及氧爆发的作用。尿素酶已证明为不可缺少的集落因子。不同Hp菌株的中性粒细胞氧爆发力度不同。Hp有一种热休克蛋白(heat-shocked proteim,HSP)，HSPA在其羧基端部位与镍结合，HSPA及HSPB和尿素酶一起，增加尿素酶活力。Hp的毒力还与其密度有关，细菌密度高者PU发病率、程度及复发率均高。Hp致病性的不同，可解释感染者发病情况的不同，不同菌株、不同毒力引起不同的胃病，这在国内外研究中已获得证实。

1.2 Hp和粘膜屏障的相互作用

Hp主要作用是破坏正常胃及十二指肠的粘膜屏障,其首先覆盖在正常胃及上皮细胞表面的粘液层,然后通过胃蛋白酶和对粘膜有损害的细胞毒作用引起粘液层分离,细胞内粘液颗粒减少,并损害微绒毛和细胞：Hp的尿素酶在粘液层内产生局部高浓度氨改变了粘膜pH值，进而导致H+反向弥散进入并透过粘膜层，刺激肥大细胞释放组织胺，后者主要刺激H+受体，使胃酸和胃蛋白酶分泌增加；Hp还产生蛋白分解酶、脂酶、磷脂酶A，造成粘膜结构破坏；Hp还减少十二指肠粘膜分泌碳酸氢盐，加重了胃粘膜损伤及进而导致PU发生。

1.3 炎症反应

Hp感染的炎症反应有肥大细胞及其介质的参与，Hp增加白细胞粘附及渗出，也诱导小静脉周围的肥大细胞脱颗粒，肥大细胞通过白三烯――依赖机制加重粘膜损伤。Hp本身及其引起的炎症所产生的多种炎性介质、白细胞趋化因子等，特别是血小板活化因子，可引起胃微血管损害，使组织更加缺血缺氧，加重了损伤。Hp穿透的深度与胃窦细菌菌落的密度和PU形成有关。胃窦粘膜活检示IL-8及TNF-α基因表达增加，根除Hp后这些基因表达减低。氧爆发释放出反应性氧代谢产物改变粘液蛋白性质及组织损伤。

1.4 Hp与胃泌素-生长抑素-胃酸分泌轴

Hp对泌酸呈双向反应。Hp感染引起DU患者空腹及餐后血清胃泌素水平升高、生长抑素水平下降、胃壁细胞的基础胃泌酸量（BAO）及最大泌酸量（MAO）增加，Hp-DU患者的血清胃泌素正常，Hp-DU患者经抗菌治疗后，随Hp的根除而胃泌素水平显著下降。Hp菌株也可含有一种抑制壁细胞泌酸的因子。

1.5 十二指肠粘膜胃化生

DU显著的组织病理学特征是十二指肠粘膜出现胃上皮化生，此现象多见于溃疡旁及炎症组织。许多研究已证实，十二指肠胃化生发生率，PU者明显高于非PU者。由于Hp仅感染胃的上皮细胞，十二指肠的化生组织便为Hp在该部位定植提供了条件。电镜下观察到溃疡者十二指肠粘膜的微绒毛数量减少甚至脱落，胞质出现崩解、液化或空泡化等超微结构变化。说明Hp有直接的细胞损害作用。Hp定植于化生的胃上皮细胞，倾向于移居于胃窦和胃体，由于粘膜攻击因子与防御因子的平衡失调，易发生糜烂而致PU；由于对侧粘膜的磨擦偶也可见吻溃疡。溃疡愈合后如胃化生有较多的Hp定值，则炎症、上皮糜烂可再次发生溃疡。

1.6 神经调节、遗传倾向及其他因素

胃肠激素的物质可减轻胃粘膜充血，有保护及修复作用。NO增强炎症组织的氧化物产生，其合成酶活性可能有致溃疡作用，溃疡愈合该酶活性恢复正常。免疫遗传因素可影响宿主对Hp的反应，同卵孪生子较异卵孪生子更相似。近年来发达国家PU发病率下降，主要认为系非饱和脂肪酸抑制Hp生长之故。

2 Hp在PU治疗中的意义

PU的治疗方针和原则是根除其病因和发病机制所确定的，因此对PU患者已检查过Hp并获得阳性结果者方可考虑抗Hp治疗，否则不应实施抗菌治疗。要根除Hp，有必要进行抗菌治疗。根除的标准是在停药1个月后Hp消失，国际上现在将根除称治愈。根除Hp的疗法，经过临床观察确实有效的有二联疗法、三联疗法，还有人在探索四联疗法。

2.1 二联疗法

多以铋剂为基础，加用羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素等，此法国外不太常用，我国报道较多，其副作用少，易耐受，Hp清除率可达80%～100%。

2.2 三联疗法

为铋剂加用四环素（或羟氨苄青霉素）、甲硝唑、根除率达90%以上，但副作用相对较大，国外多主张三联疗法。Wan等用胶性次柠檬酸铋（colloidal bismuth subcitrate,CBS）、四环素甲硝唑治疗，消除Hp的成功率达90%，1年内DU复发率为0。Karita等用新的三联疗法，包括羟氨苄青霉素、甲硝唑及普劳诺托（plaunotal），不用H2受体拮抗剂维持治疗，消除Hp的成功率为86.7%，观察1年后溃疡未复发，Hp亦阴性。Coelho等DU伴Hp感染，用痢特灵、羟氨苄青霉素及甲硝唑 治疗5d，消除Hp效果甚佳，认为这种方法安全，有效，便宜，6.5个月的观察，溃疡复发率减少50%以上。Logan等在106例中以二柠檬酸铋酸三钾（tripotassium dicitrate bismuthate）、羟氨苄青霉素及甲硝唑治疗，Hp消除率为72%（T6/106），特别是Hp对甲硝唑敏感者，消除率达93%（40/43），这种方法安全，有效及便宜。

2.3 四联疗法

对三联疗法失败或抗药菌株感染，有人建议加用红霉素或克拉霉素行四联疗法。还有人在三联疗法基础上再加一种抗菌素行四联疗法，意在使疗程缩为1周，此法目前仍在探索中。

大量临床资料提示，对Hp阳性PU患者应采用以折酸为基础的抗菌治疗，折酸以质子泵折制剂兰索拉唑（Lan）及奥美拉唑（Ome）为佳。在PU的初期治疗中，Lan比Ome的抑酸作用强4倍。在二联或三联抗菌疗法基础上，加用抑酸剂，Hp清除可达100%。因为无酸或低酸条件下更易清除Hp。

近年从胃液及十二指肠粘膜活检培养中发现：PU患者的胃液及十二指肠Brunner腺内的表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）水平较正常人为低，认为它分泌不足是导致急性PU的原因。据此，杨思凤等将其作为PU局部注射治疗的最佳药剂，将hEGF和Gen分别注射在溃疡周围及胃窦粘膜内，以局部抑酸及杀Hp为主，全身折酸及突击杀Hp为辅的两原同治原则。结果发现PU治愈率达100%，Hp根除率达91.0%，并认为hEGF快速治愈PU的机理在于它对胃粘膜局部的细胞保护作用。

3 Hp在PU治后复发中的影响

除个别之外，一致认为PU的复发与Hp感染有明显相关性,Hp感染不消除，溃疡愈合后的复发率相当高。Rauws等对45例难治性DU伴Hp感染，经治疗消除Hp者17例，观察12个月DU未复发；在Hp感染未消除者21例中17例（89%DU复发。Hentschel等在104例DU伴Hp阳性，分别给以Ran或Ran加抗菌素治疗6周～8周，抗菌治疗者52例中46例（89%）Hp转阴，而单用Ran者Hp转阴仅1例（2%）。6周后DU愈合在前者为48例（92%），后者为39例（75%）。12个月后前者52例中DU复发4例（8%），而后者49例中42例（86%）DU复发。因此，Hp的存在预示溃疡复发的可能性很大。关于防治复发的研究资料很多，部分研究者主张凡PU在溃疡愈合后不要停止抗溃疡药物，应进行长程治疗，具体方案有：间歇治疗即抗溃疡药物在溃疡复发时短期使用一个使