脑的谷氨酸代谢与功能

 

脑的游离氨基酸组成与血浆有很明显的差别，这是由于血脑屏障的特点和脑本身氨基酸代谢特点造成的。脑和血浆中某些游离氨基酸的含量对比如表14-3。�

表14－3　人脑和血浆中某些游离氨基酸的含量

氨基酸	脑	血浆
	微克分子／克	微克分子／毫升
谷氨酸	10.6	0.05
N-乙酰天门冬氨酸	5.7	-
谷氨酰胺	4.3	0.7
γ－氨基丁酸	2.3	-
天门冬氨酸	2.2	0.01
色氨酸	0.05	0.05

由表14-3可见，脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ�氨基丁酸(GABA)三者含量总和约占脑中游离氨基酸总量的一半。所以，在脑的氨基酸代谢中，谷氨酸占有重要位置。

然而，谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合成，同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是葡萄糖，它来自血糖。葡萄糖进入脑细胞后先转变成α－酮戊二酸(α－KG)，后者可在谷氨酸脱氢酶的催化下转变成谷氨酸，亦可经转氨基作用生成谷氨酸，一般认为后一途径更切合实际，因为谷氨酸脱氢酶(GDH)催化逆反应时K�mNH4＋为8mM，远高于细胞内氨之浓度。谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下与氨结合成为谷氨酰胺，这是一个耗能反应(消耗ATP)，脑中谷氨酰胺合成酶的活性强，其K�mNH4＋仅为0.39mM。所生成的谷氨酰胺，与谷氨酸不同，可以通过血脑屏障而进入血中，这样，脑组织从血中摄入葡萄糖，通过代谢，还血液以谷氨酰胺，清除了脑中的氨，以免氨的积存危害脑的功能。

图14－1　脑中谷氨酸代谢与氨的消除

脑中谷氨酸代谢的另一个特点是脱羧生成γ－氨基丁酸(又名γ－氨酪酸GABA)，催化此反应的酶是谷氨酸脱羧酶(GAD)，它需要磷酸吡哆醛作辅酶。GABA是一种抑制性的神经递质，仅见于中枢神经系统。脑内GABA主要贮于灰质，特别是纹状体、黑质、小脑的齿状核等处。

GABA对中枢神经元有普遍性抑制作用。1963年曾有人提出，GABA能作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，从而引起抑制。这种效应称为突触前抑制(presynaptic inhibition)。GABA在脊髓中的作用就是以突触前抑制为主。在脑内则GABA主要是引起突触后抑制(postsynaptic inhibition)。睡眠时皮层释放GABA增多，因此有人认为GABA可能与睡眠、觉醒的生理机能有关。

图14－2a　脑中TCA循环和GABA代谢旁路

图14－2b　GAD和GABA－T的作用

在神经元胞体和突触(synapse)的线粒体内含有大量的γ－氨基丁酸转氨酶(GABA－T)，它可催化GABA与α�酮戊二酸之间的转氨作用，生成琥珀酸半醛(succinic acid semialdehyde)和谷氨酸。这可看作是GABA灭活的一种方式。GABA－T也是需要磷酸吡哆醛作辅酶，但与GAD比较，它同磷酸吡哆醛的亲和力大，所以当体内维生素B6缺乏时，主要影响GAD的活性。例如，使用异烟肼治疗结核病时，由于异烟肼能与维生素B6(吡哆醛)结合成异烟腙(isoniazone)，加速维生素B6从尿中排泄，引起脑组织内维生素B6浓度下降，GAD活性亦下降，结果GABA的合成受阻，容易使中枢过度兴奋而发生抽搐等症状。所以长期使用异烟肼时应合并使用维生素B6。此外，临床上对于惊厥、妊娠呕吐的病人，也常使用维生素B6，其道理也是提高脑组织内GAD的活性，使GABA生成增多，中枢抑制相对加强。

图14－3　GAD与GABA－T的作用最适pH

GABA经转氨作用后的产物琥珀酸半醛可脱氢生成琥珀酸，后者进入三羧酸循环而被氧化利用。因此，与脑组织中的三羧酸循环相连系，存在着一条GABA代谢旁路(GABa shunt)。

谷氨酸脱羧酶与γ－氨基丁酸转氨酶的协同作用对保持脑中GABA一定浓度有重要意义。两种酶的最适pH不同，GAD的最适pH为6.5，而GABA－T则为pH8.2。(图14－3)由此可见，脑细胞内pH稍有变动就可明显改变这两种酶的活性对比。当酸中毒时，脑中GAD活性增强而GABA－T活性减弱，可致脑中GABA水平上升，呈现中枢抑制；反之，当碱中毒时脑中GABA－T活性增强而GAD活性减弱，脑中GABA水平下降，易于发生痉挛。

尚须指出，谷氨酸对神经中枢有兴奋作用，而其脱羧产物GABA却有抑制作用，所以谷氨酸的代谢与中枢的兴奋和抑制调节有关。此外，通过GABA代谢旁路，也把脑的氧化代谢与兴奋抑制功能联系起来了。