TLR信号转导的反馈调节
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TLR 信号转导的反馈调节
TLR相关信号转导引起多种促炎症细胞因子的分泌，除了介导炎症反应，过量出现的炎症介质可能引起全身性疾病，甚至引起死亡，包括LPS引起的内毒素休克(endotoxic shock)。为此，免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR)介导的固有免疫应答实施反馈调控。
固有免疫应答中的双时相负向调节
近年提出的一种双时相反馈调节机制。早期相中，P1 3K的激活起重要作用。当病原体相关分子模式(PAMP)触发相应的PRR之后，激活的P1 3K可启动一个“早期相安全系统”，使以炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平。其机制是P1 3K使P1 3P发生磷酸化，激活蛋白激酶B(PKB)，进一步使参与死亡信号转导的凋亡信号调节激酶l(ASKl)活化，对抗NF-~cB和MAPK相关的信号途径，遏制促炎症细胞因子基因的转录。
然后进入后续相，特点是多种胞内分子和跨膜分子进一步参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。
这些分子包括：①IRAK-M：功能是抑制蛋白激酶IRAKl／IRAK4与衔接蛋白MyD88
解离，阻止TLR信号转导中IRAKl―TRAF复合物的形成；②SOCSl：细胞因子信号转导抑制因子，此处作用于IRAKl，抑制TLR信号途径；③MyD88s：一种缺少中间结构域的MyD88变异体，不能结合IRAK4，与正常MyD88竞争后，终止IRAKl的磷酸化；④ST2和SIGIRR：两者皆为带有TlR结构域的膜结合分子，抑制TI．R信号转导中衔接蛋白TIRAP和MyD88的活性。⑤ASKl：对NF-；cB及MAPK的抑制作用已如上述。
固有免疫中针对TLR信号转导的反馈调节
ASK1：凋亡信号调节激酶1； IRAK：IL-1受体相关激酶； MAPK：丝裂原激活蛋白激酶； MyD88：髓样分化因子88； NF-κD：核因子；Rac： 小G蛋白； SIGIRR：单一IgIL-1R相关分子； TIRAP：TIR(To11／IL-1受体)相关蛋白； TRAF6：TNF受体相关因子6。
在这些负向调节因子的作用下，可构成针对PAMP特别是其中I。PS应答的无反应期，防止因细胞因子过度产生而引起的内毒素休克。
