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TLR信号转导的反馈调节

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TLR 信号转导的反馈调节
TLR相关信号转导引起多种促炎症细胞因子的分泌,除了介导炎症反应,过量出现的炎症介质可能引起全身性疾病,甚至引起死亡,包括LPS引起的内毒素休克(endotoxic shock)。为此,免疫系统必需启动相应的调节机制,对模式识别受体(PRR)介导的固有免疫应答实施反馈调控。
固有免疫应答中的双时相负向调节
近年提出的一种双时相反馈调节机制。早期相中,P1 3K的激活起重要作用。当病原体相关分子模式(PAMP)触发相应的PRR之后,激活的P1 3K可启动一个“早期相安全系统”,使以炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平。其机制是P1 3K使P1 3P发生磷酸化,激活蛋白激酶B(PKB),进一步使参与死亡信号转导的凋亡信号调节激酶l(ASKl)活化,对抗NF-~cB和MAPK相关的信号途径,遏制促炎症细胞因子基因的转录。
然后进入后续相,特点是多种胞内分子和跨膜分子进一步参与对TLR介导信号转导的抑制,引起持续免疫耐受。
这些分子包括:①IRAK-M:功能是抑制蛋白激酶IRAKl/IRAK4与衔接蛋白MyD88
解离,阻止TLR信号转导中IRAKl―TRAF复合物的形成;②SOCSl:细胞因子信号转导抑制因子,此处作用于IRAKl,抑制TLR信号途径;③MyD88s:一种缺少中间结构域的MyD88变异体,不能结合IRAK4,与正常MyD88竞争后,终止IRAKl的磷酸化;④ST2和SIGIRR:两者皆为带有TlR结构域的膜结合分子,抑制TI.R信号转导中衔接蛋白TIRAP和MyD88的活性。⑤ASKl:对NF-;cB及MAPK的抑制作用已如上述。
固有免疫中针对TLR信号转导的反馈调节
<font>ASK1:凋亡信号调节激酶1; IRAK:IL-1受体相关激酶; MAPK:丝裂原激活蛋白激酶; MyD88:髓样分化因子88; NF-κD:核因子;Rac: 小G蛋白; SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子; TIRAP:TIR(To11/IL-1受体)相关蛋白; TRAF6:TNF受体相关因子6。</font>
在这些负向调节因子的作用下,可构成针对PAMP特别是其中I。PS应答的无反应期,防止因细胞因子过度产生而引起的内毒素休克。
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