基因外遗传与疾病(zz)
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玛丽和乔是一对孪生子,她们拥有相同的遗传学特征而且共同生活在一个幸福的家庭里。随着他们的不断成长,两个人都非常喜爱体育和艺术,同样学习成绩优良而且几乎在每一个方面哪怕是细节方面都显示出了惊人的相似。然而等到成年以后,她们的生活和个性却产生了明显的差异:在玛丽二十岁出头的时候,一件恶梦般的事情发生了,她被诊断患有精神分裂症。
类似这样的例子长期以来一直使遗传学家们感到困惑:尽管拥有相同的DNA甚至常常是同样的成长环境,但“完全相同的”同卵双生子们有时却显示出了巨大的差别。
目前,研究者认为一些不改变DNA序列,被称为基因外遗传学改变的某些基因组的细微修饰可能与此有关,他们认为这样可以解释遗传学上完全相同的孪生子之间存在的差异。但绝大多数的遗传学家对基因外遗传学的接受也仅此而已,仍囿于“所有人类疾病的起因均与DNA序列的变异有关”。对于“基因外遗传学可能是世界上的数种病的发病根源的猜想不屑一顾,然而基因学上的突破并未能对其传统观点作出有力的支持。或许,现在是转换思路,重新考虑基因外遗传学与疾病关系的时候了。”
基因外遗传
人体内的每一个细胞均携带有构成人身体所需的全部成分的编码基因,但其中却仅有很少一部分处于活跃表达状态。基因外遗传学修饰的作用则如同开关一样,来协助控制基因活性,以保证在特定类型的细胞中只有那些的确需要的基因才处于开启状态。而这些细胞中特定的基因活性状态信息又被储存并在细胞分裂时传递给下一代。
DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号,即使用一个甲基基团对构成遗传密码的四个化学碱基之一的胞嘧啶进行修饰。尽管这不是一个必须遵守的规律,但DNA甲基化却往往与基因表达的沉默相关,而处于活跃表达中的基因则通常处在未甲基化状态。
染色质重塑是另一种重要的基因外遗传机制。在细胞核中,DNA链缠绕在被称为组蛋白的蛋白质表面,然后再进一步卷曲盘绕形成致密包装的结构,即成为染色质。而通过对突出的组蛋白尾部加上乙酰基、甲基或磷酸基等基团进行化学修饰也可以改变染色质的结构,并藉此来依次影响邻近基因的活性。目前已经建立了若干可预见其功能的模式,例如基因序列附近乙酰化组蛋白的存在通常表示该基因的开放。但是,很多被称为组蛋白密码的组蛋白修饰的不同组合,其意义至今仍没有完全**。
在整个基因组中的基因表达由所有上述那些机制共同调节,同时还与其他一些罕见的现象相关,其中包括雌性哺乳动物中发生的X染色体上一个拷贝的关闭及亲本印记现象,即某个基因的活性依赖于其遗传自父亲还是母亲。
基因外遗传与疾病
在过去的几年中,一些进行罕见疾病研究的科研人员发现,他们自己正在从事的研究工作其实正是基因外遗传学的内容。在有些情况下,他们也偶然涉及到传统的遗传学的研究题目,结果发现,某个突变基因由于处于一个罕见的特殊环境中,而可以通过影响基因组其他部位的基因外遗传学修饰来发挥作用。例如,有一个名为MECP2的基因可以影响染色质的重塑,出生时便携带有突变的MECP2基因的孩子会逐渐丧失语言和行走能力;而携带有一种突变形式的DNA甲基化酶基因的患者将饱受免疫系统缺陷和面部畸形的折磨;另外,还有一种被称为ATRX的基因,如果发生突变则会导致智力迟钝、泌尿生殖器发育异常及一种贫血,这明显是由于染色质结构和DNA甲基化的双重改变造成的。
在肿瘤学家中,就基因外的遗传学改变可能导致某些肿瘤性疾病发生的问题早已经达成共识,大家普遍认为,基因外遗传学改变在癌症的病因学中占有相当重要的地位。早在二十年前,约翰·霍普金斯大学的一些遗传学家就首先研究发现,在癌细胞中可能确实存在有独特的DNA甲基化模式。此后,类似的癌细胞中存在基因外遗传学异常的报道数量与日俱增。
然而那些致力于诸如糖尿病、肥胖症、心脏病及精神病等常见疾病研究的科研人员相对于前者却并未对基因外遗传学表现出太多的关注。尽管肿瘤的发生起源于异常细胞这个不争的事实使人们很自然地联想到:基因外遗传学紊乱可能参与其中,但由于其他疾病的成因往往更加复杂,因此也使其在解释这些疾病的起因时显得难以自圆其说。
此外,许多常见疾病似乎是在家族内遗传的,这也与已长期存在的认为“除去亲代印记基因外的基因外遗传学信息都会在受精后不久被从胚胎中清除”的观点相悖,因此现在的有关证据显示,有一些基因外的遗传学改变是可以遗传的。
如今,基因组学研究的吸引力已经使得医学遗传学家们将注意集中在了DNA序列上而不是其邻近的结构上。人类基因组计划实施的一个重要成果就是绘制获得了百万以上的单核苷酸多态性(SNP)的图谱,也就是存在于个体间基因序列的遗传密码子中单个碱基的改变在基因组中的位置。通过观测哪些单核苷酸多态性与哪些常见病症或疑难病症连锁遗传,就可能确定导致一些人对某些特定疾病易感的基因的位置。然而迄今为止,通过以单核苷酸多态性为基础建立的方法却并未得到预期的研究结果,这也导致一些研究者开始怀疑序列突变是否只是致病因素之一。
其他诸如生活方式,饮食习惯等因素无疑也会影响我们对疾病的易感性,于是由此便有人推测上述因素肯定会在我们的基因组上遗留下微量的基因外遗传学痕迹,这也有助于解释为什么许多疾病总是在人进入老年后才发病,因为年龄增长的同时DNA甲基化等化学修饰的改变也在不断积累。目前,一家德国公司正在努力寻找与饮食相关的DNA改变,并希望能藉此找到有开发价值的与糖尿病相关的基因外遗传学标记。
长期从事复杂的双相情感障碍即躁狂抑郁综合症、精神分裂症等疾病研究的研究人员也对此类研究课题产生了兴趣。因为这些疾病的许多特征,如前面提到的玛丽和乔这对孪生子间存在的差异并不能通过DNA序列变异来阐释。而且尽管一些精神病似乎总是呈家族性发病,但要真正搞清此问题,在某种程序上还要依靠病史分析来确定是来自父亲一方还是母亲一方,这样或许就可以暗示到底父母哪一方的印记参与其中。
先前对精神分裂症及双向情感障碍的遗传学研究结果曾暗示,人体第22号染色体的某些区域可能与此类疾病相关,但在此区域内寻找易感基因的工作却毫无收获。因此,Petronis目前正在对来自死亡的正常个体和患者脑组织标本的全部染色体DNA的甲基化模式进行分析。接着,他还计划根据这些信息去发现那些真正显示了明确差异的区域并找到发生变化的基因表达模式。
要吸引更多的研究者到基因外遗传学研究的前沿,则需要有与目前高密度的单核苷酸多态性图谱相似的、经过有组织的系统研究获得的基因组规模的基因外遗传学变异图谱。这将是成立于1999年12月的人类外基因组联盟(HEC)所面临的任务,该联将把确切的甲基化变化在基因组中的位置信息分类、定义并编入目录。该联盟主要包括外基因组学股份有限公司、英国剑桥的桑格学院、法国国家基因分型中心、德国癌症研究中心、柏林技术大学及柏林的马克斯·普朗克分子遗传学研究所。
目前,该联盟正在为位于第6号染色体的主要组织相容性复合体(MHC)基因甲基化变体的位置提供资料证明,该区域粗略估计含有约150个活性基因,且其中的许多与免疫识别功能有关。
迄今为止,一项包含8种组织类型的初步研究已在MHC基因中确认为了4500个可能发生DNA甲基化的位点。关于这些位点的信息不久将会免费提供给其他研究者,而对于那些正在寻找关于自身免疫性疾病发病线索的研究者们来讲,这些信息尤其重要。
上述实验将对来自疾病患者及阴性对照组的大量组织标本进行筛查,以观察某一特定甲基化标记是否与相应的疾病有很高的相关性。此处所存在的技术瓶颈是,目前还缺乏快速筛查数以十万计的标本的高通量技术。在该技术成熟前,研究者们就将转而去研究那些两人中只有一个遭受某种疾病折磨的同卵双生子,因为随着DNA序列变异中其他变量的去除,发现那些特殊的与疾病相关的基因外遗传学修饰就会变得更加容易些。
确定疾病相关的基因外遗传学诱因及其作用是研究工作中的一个主要问题,但是,由于不同组织甚至是同种组织中的不同种细胞都可能存在有基因外遗传学差异,而且基因外遗传学修饰甚至还会因实验室中细胞培养条件的不同而产生差异,因此要真正完成这项工作就显得更加复杂了。
为建立基因外遗传学修饰与疾病间的连锁关系,研究者们可能需要注意观察在受累组织中这些异常改变的出现是否先于疾病症状的出现。如果基因外遗传学变化显示出了基因表达的改变,并因此在某种程度上影响了与疾病的病理学相关的细胞生物化学活动,这无疑将是一个更具说服力的证据,但是这可能需要建立新的有关重要的人类疾病的动物模型。
但这种研究最终能否会给像玛丽这样的患者带来希望呢?目前,一种被称为
azacitidine的抑制DNA甲基化的药物已经在一些癌症患者中进行了实验性治疗,但这种药物将不加选择地作用于整个基因组,因此对于那些经研究确认与精神病、糖尿病及其他疾病相关的修饰,我们就需要进行更为特异的治疗。这无疑将是一个挑战,但却并非不能克服,相信在不久的将来,相应特异性药物的出现将为患者带来希望。
类似这样的例子长期以来一直使遗传学家们感到困惑:尽管拥有相同的DNA甚至常常是同样的成长环境,但“完全相同的”同卵双生子们有时却显示出了巨大的差别。
目前,研究者认为一些不改变DNA序列,被称为基因外遗传学改变的某些基因组的细微修饰可能与此有关,他们认为这样可以解释遗传学上完全相同的孪生子之间存在的差异。但绝大多数的遗传学家对基因外遗传学的接受也仅此而已,仍囿于“所有人类疾病的起因均与DNA序列的变异有关”。对于“基因外遗传学可能是世界上的数种病的发病根源的猜想不屑一顾,然而基因学上的突破并未能对其传统观点作出有力的支持。或许,现在是转换思路,重新考虑基因外遗传学与疾病关系的时候了。”
基因外遗传
人体内的每一个细胞均携带有构成人身体所需的全部成分的编码基因,但其中却仅有很少一部分处于活跃表达状态。基因外遗传学修饰的作用则如同开关一样,来协助控制基因活性,以保证在特定类型的细胞中只有那些的确需要的基因才处于开启状态。而这些细胞中特定的基因活性状态信息又被储存并在细胞分裂时传递给下一代。
DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号,即使用一个甲基基团对构成遗传密码的四个化学碱基之一的胞嘧啶进行修饰。尽管这不是一个必须遵守的规律,但DNA甲基化却往往与基因表达的沉默相关,而处于活跃表达中的基因则通常处在未甲基化状态。
染色质重塑是另一种重要的基因外遗传机制。在细胞核中,DNA链缠绕在被称为组蛋白的蛋白质表面,然后再进一步卷曲盘绕形成致密包装的结构,即成为染色质。而通过对突出的组蛋白尾部加上乙酰基、甲基或磷酸基等基团进行化学修饰也可以改变染色质的结构,并藉此来依次影响邻近基因的活性。目前已经建立了若干可预见其功能的模式,例如基因序列附近乙酰化组蛋白的存在通常表示该基因的开放。但是,很多被称为组蛋白密码的组蛋白修饰的不同组合,其意义至今仍没有完全**。
在整个基因组中的基因表达由所有上述那些机制共同调节,同时还与其他一些罕见的现象相关,其中包括雌性哺乳动物中发生的X染色体上一个拷贝的关闭及亲本印记现象,即某个基因的活性依赖于其遗传自父亲还是母亲。
基因外遗传与疾病
在过去的几年中,一些进行罕见疾病研究的科研人员发现,他们自己正在从事的研究工作其实正是基因外遗传学的内容。在有些情况下,他们也偶然涉及到传统的遗传学的研究题目,结果发现,某个突变基因由于处于一个罕见的特殊环境中,而可以通过影响基因组其他部位的基因外遗传学修饰来发挥作用。例如,有一个名为MECP2的基因可以影响染色质的重塑,出生时便携带有突变的MECP2基因的孩子会逐渐丧失语言和行走能力;而携带有一种突变形式的DNA甲基化酶基因的患者将饱受免疫系统缺陷和面部畸形的折磨;另外,还有一种被称为ATRX的基因,如果发生突变则会导致智力迟钝、泌尿生殖器发育异常及一种贫血,这明显是由于染色质结构和DNA甲基化的双重改变造成的。
在肿瘤学家中,就基因外的遗传学改变可能导致某些肿瘤性疾病发生的问题早已经达成共识,大家普遍认为,基因外遗传学改变在癌症的病因学中占有相当重要的地位。早在二十年前,约翰·霍普金斯大学的一些遗传学家就首先研究发现,在癌细胞中可能确实存在有独特的DNA甲基化模式。此后,类似的癌细胞中存在基因外遗传学异常的报道数量与日俱增。
然而那些致力于诸如糖尿病、肥胖症、心脏病及精神病等常见疾病研究的科研人员相对于前者却并未对基因外遗传学表现出太多的关注。尽管肿瘤的发生起源于异常细胞这个不争的事实使人们很自然地联想到:基因外遗传学紊乱可能参与其中,但由于其他疾病的成因往往更加复杂,因此也使其在解释这些疾病的起因时显得难以自圆其说。
此外,许多常见疾病似乎是在家族内遗传的,这也与已长期存在的认为“除去亲代印记基因外的基因外遗传学信息都会在受精后不久被从胚胎中清除”的观点相悖,因此现在的有关证据显示,有一些基因外的遗传学改变是可以遗传的。
如今,基因组学研究的吸引力已经使得医学遗传学家们将注意集中在了DNA序列上而不是其邻近的结构上。人类基因组计划实施的一个重要成果就是绘制获得了百万以上的单核苷酸多态性(SNP)的图谱,也就是存在于个体间基因序列的遗传密码子中单个碱基的改变在基因组中的位置。通过观测哪些单核苷酸多态性与哪些常见病症或疑难病症连锁遗传,就可能确定导致一些人对某些特定疾病易感的基因的位置。然而迄今为止,通过以单核苷酸多态性为基础建立的方法却并未得到预期的研究结果,这也导致一些研究者开始怀疑序列突变是否只是致病因素之一。
其他诸如生活方式,饮食习惯等因素无疑也会影响我们对疾病的易感性,于是由此便有人推测上述因素肯定会在我们的基因组上遗留下微量的基因外遗传学痕迹,这也有助于解释为什么许多疾病总是在人进入老年后才发病,因为年龄增长的同时DNA甲基化等化学修饰的改变也在不断积累。目前,一家德国公司正在努力寻找与饮食相关的DNA改变,并希望能藉此找到有开发价值的与糖尿病相关的基因外遗传学标记。
长期从事复杂的双相情感障碍即躁狂抑郁综合症、精神分裂症等疾病研究的研究人员也对此类研究课题产生了兴趣。因为这些疾病的许多特征,如前面提到的玛丽和乔这对孪生子间存在的差异并不能通过DNA序列变异来阐释。而且尽管一些精神病似乎总是呈家族性发病,但要真正搞清此问题,在某种程序上还要依靠病史分析来确定是来自父亲一方还是母亲一方,这样或许就可以暗示到底父母哪一方的印记参与其中。
先前对精神分裂症及双向情感障碍的遗传学研究结果曾暗示,人体第22号染色体的某些区域可能与此类疾病相关,但在此区域内寻找易感基因的工作却毫无收获。因此,Petronis目前正在对来自死亡的正常个体和患者脑组织标本的全部染色体DNA的甲基化模式进行分析。接着,他还计划根据这些信息去发现那些真正显示了明确差异的区域并找到发生变化的基因表达模式。
要吸引更多的研究者到基因外遗传学研究的前沿,则需要有与目前高密度的单核苷酸多态性图谱相似的、经过有组织的系统研究获得的基因组规模的基因外遗传学变异图谱。这将是成立于1999年12月的人类外基因组联盟(HEC)所面临的任务,该联将把确切的甲基化变化在基因组中的位置信息分类、定义并编入目录。该联盟主要包括外基因组学股份有限公司、英国剑桥的桑格学院、法国国家基因分型中心、德国癌症研究中心、柏林技术大学及柏林的马克斯·普朗克分子遗传学研究所。
目前,该联盟正在为位于第6号染色体的主要组织相容性复合体(MHC)基因甲基化变体的位置提供资料证明,该区域粗略估计含有约150个活性基因,且其中的许多与免疫识别功能有关。
迄今为止,一项包含8种组织类型的初步研究已在MHC基因中确认为了4500个可能发生DNA甲基化的位点。关于这些位点的信息不久将会免费提供给其他研究者,而对于那些正在寻找关于自身免疫性疾病发病线索的研究者们来讲,这些信息尤其重要。
上述实验将对来自疾病患者及阴性对照组的大量组织标本进行筛查,以观察某一特定甲基化标记是否与相应的疾病有很高的相关性。此处所存在的技术瓶颈是,目前还缺乏快速筛查数以十万计的标本的高通量技术。在该技术成熟前,研究者们就将转而去研究那些两人中只有一个遭受某种疾病折磨的同卵双生子,因为随着DNA序列变异中其他变量的去除,发现那些特殊的与疾病相关的基因外遗传学修饰就会变得更加容易些。
确定疾病相关的基因外遗传学诱因及其作用是研究工作中的一个主要问题,但是,由于不同组织甚至是同种组织中的不同种细胞都可能存在有基因外遗传学差异,而且基因外遗传学修饰甚至还会因实验室中细胞培养条件的不同而产生差异,因此要真正完成这项工作就显得更加复杂了。
为建立基因外遗传学修饰与疾病间的连锁关系,研究者们可能需要注意观察在受累组织中这些异常改变的出现是否先于疾病症状的出现。如果基因外遗传学变化显示出了基因表达的改变,并因此在某种程度上影响了与疾病的病理学相关的细胞生物化学活动,这无疑将是一个更具说服力的证据,但是这可能需要建立新的有关重要的人类疾病的动物模型。
但这种研究最终能否会给像玛丽这样的患者带来希望呢?目前,一种被称为
azacitidine的抑制DNA甲基化的药物已经在一些癌症患者中进行了实验性治疗,但这种药物将不加选择地作用于整个基因组,因此对于那些经研究确认与精神病、糖尿病及其他疾病相关的修饰,我们就需要进行更为特异的治疗。这无疑将是一个挑战,但却并非不能克服,相信在不久的将来,相应特异性药物的出现将为患者带来希望。