抗体形成过程中免疫细胞间的相互作用
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第三节 抗体形成过程中免疫细胞间的相互作用
在抗体生成过程中，对TD抗原的应答已证明是由Mφ、T系细胞和B系细胞相互作用的结果，那么Mφ直接呈递抗原的对象是T细胞还是B细胞？或者二者都是？就现有资料分析，它们可能存在着Mφ与T的相互作用，T与B的相互作用以及Mφ与B细胞之间的相互作用。
一、巨噬细胞与TH细胞之间的相互作用
TH细胞必须由静止状态的TH转变活化为TH才能辅助B细胞产生抗体。关于TH细胞活化的机制，根据现有实验资料提出一个双信号假说。
近年的实验证明在抗原呈递细胞（APC）表面至少有二种分子与TH细胞的活化相关。一种是抗原呈递分子，它是由MHC分子组成，它可与外源性或内源性抗原肽片段结合，然后运送至细胞表面并呈递给T细胞，通过TCR/CE3刺激产生第1活化信号。另一种分子即所谓协同刺激分子（costimulating molecules,CM），它是由一组粘附分子组成，它不仅能促进APC与T细胞的直接接触，而且也具有诱导信号传递的功能。这组分子可与T细胞上的协同刺激分子受体（costimulatory molecules recptor,CMR）结合，刺激其产生协同激信号，即所谓第2信号。
T细胞上的CMR或称为辅助分子（accessory molecules）也是由一组粘附分子组成（表11-7）。对CMR及其配体的分子结构与功能及信号传导途径有待深入研究，但对其中的CD28分子和CTLA-4分子及其配体B7/BB1分子被认为是产生协同刺激信号的主要分子（图11-2）。
在这二种信号的作用下，才能使T细胞活化并合成和分泌IL-2和表达IL-2R，最终导致细胞分裂和克隆扩增。如无第2信号存在则T细胞不被活化也不引起克隆扩增，处于克隆不应答状态（clonol aneergy）(图11-3)。
胸腺细胞 CD58（LFA-3） + + CD4 55kD单体 Ig CD4+T细胞 MHCⅡ分子 + + CD8 78kD单体 Ig CD8+T细胞 MHCⅡ分子 + + CD11a/CD18
(LFA-1) 180/95kD双体 粘合素 骨髓衍生细胞 CD54（ICAM-1） ？ + CD28 90kD同二聚体 CD4+
CD8+T（50%） B7/BB1 + + CDw49/CD29
(VLA-4、5、6) 异二聚体 粘合素 白细胞
其它细胞 细胞外基质VCAM-1 + + gP39(CD40L) CD4+T细胞 CD40
阻断或给予第2信号，可以人为调节免疫应答使之增强或或抑制，对免疫治疗提供了新的手段。如阻断第2信号的产生可使T细胞处于免疫耐受状态，降低机体的免疫应答，这对防止移植排斥的发生和对超敏性疾病以及 自身免疫 性疾病的治疗是有利的。如将B7基因导入一定的肿瘤细胞则可增强机体的抗肿瘤免疫应答，目前这方面的实验研究已有较多的报道（图11-4）。
图11-4 协同刺激信号与免疫应答调节
二、TH细胞与B细胞之间的相互作用
（一）B细胞对T细胞依赖抗原的应答
一般情况下当大量抗原进入未经免疫的机体后，诱发初次免疫应答时其抗原呈递细胞多由巨噬细胞完成。经Mφ活化TH细胞后再由活化的TH细胞辅助B细胞产生抗体和形成记忆B细胞。但当再次免疫应答发生时，抗原呈递细胞则主要由已扩增的B细胞克隆承担。由于其膜Ig受体亲和力增高故对少量抗原也能摄取，故可取代巨噬细胞的抗原呈递作用。
过去曾认为B细胞与TH细胞间的相互作用是通过抗原的桥联作用使之发生接触，即B细胞的抗原受体可识别抗原分子的半抗原部分，而TH细胞的抗原受体可识别抗原分子的 载体 部分。但近年的实验证明B细胞与Mφ相同，也是通过抗原呈递作用与TH细胞相互作用。即B细胞可通过其膜Ig受体蛋白质抗原，即T依赖性抗原结合，经内化作用将抗原摄入。然后经过加工处理，使T细胞决定簇与MHCⅡ类分子结合，形成MHC-肽分子复合物并运送至B细胞表面，将其呈递给TH细胞，所以B细胞与TH细胞间的相互作用也是MHC限制性的。
B细胞和TH细胞通过其粘附分子及抗原呈递作用可彼此直接接触，并能相互诱导使之活化。活化B细胞在TH细胞的辅助下，B细胞最终增殖分化为合成和分泌各类免疫球蛋白分子的浆细胞。
B细胞可通过其抗原呈递作用刺激T细胞抗原受体（TCR/CD3）产生活化信号1，并通过其表面B7及其它协同刺激分子与T细胞表面的相应受体分子如CD28、IFA-1等相结合，可激发产生协同刺激信号（即信号2），在双信号作用下可使TH细胞活化。
B细胞要通过其BCR即表面Ig受体与抗原结合，Iga和Igβ链与CD3分子相当，可传递活化信号1。近年证明在B细胞表面表达的CD40分子可与T细胞表面的相应配体分子gP39（即CD40配体分子，CD40L）结合可激发其产生活化信号2，在此双信号作用下可使B细胞活化（图11-5）。
活化的B细胞在活化的TH细胞分泌的多种细胞因子作用下，可增殖分化为分泌抗体的浆细胞和记忆B细胞。在再次应答时可发生Ig类别转换及抗体亲和力成熟等一系列变化。
（二）B细胞对非T细胞依赖抗原的应答
B细胞对非细胞依赖抗原（T1）的活化机制与T细胞依赖抗原完全不同。对Ⅰ型T1抗原，例如细菌脂多糖抗原，在高浓度时，它是B细胞的多克隆活化剂。这类抗原的决定簇部分可与B细胞表面的抗原受体结合，另外它具有促分裂素（mitogen）的结构，可与其相应受体结合。在这两部分结构的结合作用下，使B细胞多克隆活化。
而Ⅱ型T1抗原的结构特点是具有多个重复出现的抗原决定簇呈线性排列，在体内不易降解，例如肺炎球菌等多糖抗原。这些抗原决定簇对B细胞抗原受体亲和力强，由于受体交联而使B细胞活化（图11-6）。
A．Ⅰ型T1抗原是多克隆活化剂 B．Ⅱ型T1抗原有多个重复排的抗原决定簇使受体交联
图11-6 T1抗原对B细胞的活化作用
T1抗原虽可被APC摄取，但不能被加工处理，所以不能与MHCⅡ
