个例药物不良反应的判断

实验目的

1、掌握如何对个例药物不良反应进行准确的判断。

2、了解ADR的发现与判断程序。

3、熟悉ADR的判断标准及判断的常用方法。

ADR判断的要点：

1、发生反应的潜伏期 从用药开始时间到出现临床症状的间隔时间称为ADR的潜伏期。A型反应的潜伏期决定于致病药物的药理作用。B型反应的潜伏期，如果反应是属于变态反应性，其潜伏期决定于该种药物的变态反应特点；如果反应与遗传因素有关，应根据这种药物的药物遗传学判断该药的潜伏期。病人的用药史及药物不良反应史（包括个人和家庭成员）对B型反应诊断有重要参考价值。

3、从多种用药中找出致病药 从药物的鉴定、临床病理类型的引证、排除法、去激发与再激发、特殊试验方法等着手，找出致病药物。

ADR的发现与判断程序

应包括三个主要过程：首先对病人出现的不良情况（事件AE），医师应作出诊断，判定病人所患疾病或综合征的类型；其次是对AE进行鉴别，判定这一AE可能为药物所致，得出ADE的结论；最后作验证性检查，从而判定ADE很可能为药物所致，得出ADR的结论。

ADR因果关系的评估：
（1）、复习有关出版文献。
（2）、其它原因的鉴别。
（3）、事件的时间顺序。
（4）、药物浓度（水平）。
（5）、去激发。
（6）、激发。
（7）、详细了解病人过去的有关反应。
以上七个步骤是判断ADR最基本也是最重要的操作过程，必须认真分析各个步骤所得的结果，之后进行综合分析、判断。

ADR的判断标准

中国国家卫生部ADR监察中心制定的原则为：

（1）开始用药时间与可疑ADR出现有无合理的先后关系。

（2）可疑ADR是否符合该药品已知的ADR的类型。

（3）可疑ADR能否用并用药作用、病人的临床状况或其它疗法的影响来解释。

（4）停药或减量后，可疑ADR是否消失或减轻。

（5）再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现。

根据这些原则，分5个级别来判断ADR，即肯定的、很可能的、可能的、可疑的（条件性的）、不可能的（很可疑的）。

肯定的：给药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测定得药物浓度；已知可疑药物的不良反应类型；去激发和再激发结果相符合。

很可能的：给药与反应有合理的时间顺序；已知可疑药物的不良反应类型；去激发结果正确，但不能被已知的病人临床特征来解释。

可能的：给药与反应有合理的时间顺序；已知可疑药物的不良反应类型，但可由病人的临床状况或其它疗法产生。

可疑的：给药与反应时间顺序相关；不遵循可疑药物的已知不良反应类型，不能用已知病人临床状况的特征来解释。

不可能的：不满足上述标准。

说明：？表示医德所限，不允许再重复给药；可疑表示有待进一步观察再分类

ADR判断的常用方法

1、ADR判断常用的术语

暴露和再暴露：健康志原者或患者在临床试验中接受了某种待评估的药物就是志原者或患者暴露于药物（expose to drug），也可以称为药物暴露（drug expose）。当患者暴露于某种药物出现了可疑的药物不良反应时，为了验证药物和药物不良反应之间的因果关系，可根据情况选用激发试验（诱发试验），就是再给患者用一次药，以观察不良反应是否再现，这一过程就叫做再暴露（repeated expose）.

激发和再激发（challenge and rechallenge）：意义与暴露和再暴露相同。

去激发（dechallenge）：撤药的过程即为去激发，亦有用除去暴露一词来描述此过程的。

2、ADR判断的方法包括临床医学中的常规诊断方法和ADR判断的专属性方法，确定病例报告中药物与可疑ADR之间因果关系有四种方法，即综合判断法、描述性系统评价法、记分评定法、统计学分析判断法。另外，开发诊断试验技术则可提供更多可靠的鉴别诊断材料。其中记分评定法、统计学分析判断法具有定量化的特点，评定准确程度和一致性大大提高，这是ADR判断方法的发展方向。这里仅介绍后者。

3、统计学分析方法

（1）泊松分布判断法

泊松分布的概念  泊松分布（Poisson distribution）最初是作为二项分布的一种特例提出来的，当某事件的发生率π或（1-π）很小（比如小于0.05），而每次的观察单位数n很大时，用二项分布计算某事件出现的次数X（X=0，1，2，…，n）的概率很麻烦，而用泊松分布则能得到良好的概率近似值。后来泊松分布发展成为描述小概率事件出现规律性的一种重要的离散型分布。本法适用于发生频率很小（小于1%）的不良反应的判断。

泊松分布概率计算公式

 

式中e为自然对数的底，约为2.71828。μ为总体平均数，μ=nπ。p（X）亦可按下列递推公式计算：

 

泊松分布的应用

例1 用某药治疗40人，一人出现精神抑郁症，此现象可能为药物引起，也可能在不用药的人群中出现，过去抑郁症在人群中发生率为0.01%，问用某药治疗的人群中精神抑郁症的出现是否比一般人群中的要高即40个服药病人中出现1例抑郁症是否与服药有关？
 

由于有p（1≤X）<0.05，故拒绝检验假设而接受备择假设，认为用某药治疗的人群中精神抑郁症的出现比一般人群中的要高，说明这一例在不用药人群中出现的概率太小，因而可以认为40个服药病人中出现1例抑郁症与服药有关。

 

（2）贝叶斯判别（Bayes discrimination）法

贝叶斯判别的基本思想  有一个新样品，计算把它归入每一类的概率，最后把该新样品判归概率最大的一类中去。由于概率计算不太方便，实际上还是对每一类建立一个判别函数式，然后按函数值的大小作判别归类。

 

此法基于贝叶斯判别的基本思想，将一个可能的药物不良事件作为一种特殊的条件概率对病例加以鉴别诊断。本法中要计算两种主要方面的概率：一是事件以往药物引起的可能性相对于其它可能性的概率；二是待评定病例中药物引起的可能性相对于其它可能性的概率。应用公式为：
 

 

例2 某一病人用了镇痛剂45min后发生恶心，用贝叶斯判别法来计算因果关系：
 

 

目前贝叶斯判别法已用于评价各种严重的不良事件，如肝中毒、肾中毒等。

 

（3）利用死亡率统计调查不良反应发生的原因

 

有些不良反应调查不适于运用病例对照或前瞻性方法来研究，简单的死亡统计资料可以合理地分析问题。如通过不同国家使用气雾剂类型和销售量与副作用、死亡人数作比较，可以找出哮喘病人使用气雾剂后发生不良反应的原因，肯定了使用浓气雾剂为致病、致死因素，因没有使用这种剂型的国家无这种死亡增加现象。

 

（4）干预试验法　干预试验可判断药物与不良反应的关系。

 

如反应停（商品名Grippex）有安眠和镇静作用，常为孕妇所使用。在联邦德国，从1959年开始在市场销售，1960年销售量迅速上升。1960年底和1961年初出生短肢畸形病例数亦随之上升。两条曲线相隔3个季度，故反应停销售量曲线正与这些病例的母亲怀孕初期相吻合。1961年12月对反应停进行干预，从联邦德国市场撤消，反应停停止出售后，1962年下半年以后出生的儿童便很少发生这种畸形。说明此不良反应是反应停所致。见图1。

图1 联邦德国反应停销售总量（虚线）与短肢畸形病例数（实线）的时间分布

（Davis and Dobbling.1974）