消化病学领域内基因芯片技术的应用（一）

与整个生命科学领域一样，基因结构、表达和表达后机制也是消化病学领域的研究热点和难点。消化器官肿瘤、炎症等大多数疾病的发生发展都与组织细胞的多基因表达异常有关。

然而，参与疾病发生基因数目之多、调控关系之复杂使传统分子生物学方法显得力不从心。集微加工技术和微电子技术于一体的生物芯片是解决这一难题的好方法。

生物芯片的工作原理是在固相载体表面构建的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、RNA和DNA以及其他生物组分准确、快速、大信息量的检测，使分子生物信息的研究实现工程化、集约化、高效化、自动化和处理样品的微量化。

基因芯片是生物芯片技术的三大支柱之一。（还包括蛋白质芯片和组织芯片）。基因芯片技术，特别是基因表达谱芯片发展到今天不过短短几年时间，已经以惊人的速度渗透到消化病学领域。

一、目前涉及的研究领域

（一）消化系疾病发病机制的研究

大多数消化系疾病，特别是消化系肿瘤的发病机制，都有多基因变化参与。用传统的单基因研究方法，不仅会有浩繁的工作量，而且实验条件的不稳定性会造成重复进行的试验结果间可参比性降低。

基因芯片技术可以在一张芯片上、同一种试验条件下，同时筛检众多基因的表达差异，准确、高效，且缩短了实验周期，节省了人力和物质资源。通过高效的初步筛选，可以获得基因表达谱的整体概况和发现参与疾病发生机制的新基因。

对细胞中某基因进行导入、剔除或诱变处理后，重复进行基因表达谱芯片杂交，有望觅知发病机制中的关键基因，为基因表达后机制研究和逐步弄清疾病的发生机制打下坚实的基础。

该技术还可以用于基因突变的研究。将已知易发生突变的核酸序列区段，利用DNA芯片进行再侧序(resequencing)可以成功地鉴别出完全错配和单个碱基错配。目前的技术可以通过一次杂交，检测出成百上千个基因的变异体。可用于消化系基因突变所致疾病(如遗传性疾病)的发病机制研究和诊断，将对相关疾病的诊断发挥较大的推动作用。

一种病因导致不同的疾病结局和多重病因引起相同的病损，这种现象在消化病学领域内也相当多见。基因芯片技术对考察某种单因素改变影响组织细胞基因表达的研究提供了高效率的工具。有助于揭示这一复杂疾病现象背后的遗传学本质。

目前国内外已有学者应用基因芯片技术对食管癌、肝癌、结直肠癌和胰腺等组织或体外细胞株进行了基因表达谱的研究，成功地发现了涉及细胞生长周期、细胞内信号传递、炎症反应和细胞因子等上百条表达上调或下调的基因，并结合基因导入的方法，开展了关键基因的功能研究，初步展示了该技术在探讨疾病发生机制中的应用价值。

（二）消化系疾病的早期诊断、疾病特征了解和预后判断

早期诊断一直是制约消化系疾病，特别是恶性肿瘤治疗效果的最主要因素。主要依靠细胞形态学的诊断方法，及其配套的传统监控措施，是限制消化系恶性肿瘤早期诊断的主要因素之一。

应用基因芯片技术分析癌前状态一癌前病变一早癌一进展癌一转移癌灶等不同梯度病变组织间基因表达谱的改变，再通过聚类分析，找出与恶性肿瘤发生发展、生物学特征、治疗敏感性及不同预后有关的基因，重新组合，设计制作成用于恶性肿瘤早期诊断、疾病特征分析和预后判断的工具芯片，理论上是完全可行的。

随着技术的成熟和普及，基因芯片技术对消化系疾病临床诊治工作的推动将是始料不及的。

（三）消化病学相关的药理、毒理学机制的研究，新药的开发应用，临床干预措施的疗效评价

基因芯片这一高度集成化的分析手段可以很好地胜任药物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)变化检测和寻找药物作用靶标基因的工作。而这些工作正好是新药开发和药物作用机制研究的关键步骤。

一方面，在药物或其他环境化合物的作用下，由于机体的个体差异，组织细胞所受的影响也是存有差异的，这些差异在基因表达水平上将有较好的体现，基因芯片技术可以近乎全面地发现这种变化，是其他任何一元化分析手段所无法比拟的。

除应用于药物作用机理和疗效的基础研究外，也有较好的临床应用前景，如可以用于消化系恶性肿瘤最适个体化疗方案的选择等。

另一方面，由于疾病的发生机制是由多基因表达异常参与的，目前基因芯片技术是全面了解疾病状态下基因谱改变情况的最好手段。只有在较全面了解基因表达改变信息的基础上，才能较准确地选择最有效的基因靶标，用于新药的研究和开发。