Discovery Studio 在生物领域的应用解决方案

Discovery Studio 在生物药物领域的应用解决方案核酸、抗体、多肽等这些生物药物，因其有着药效高、副作用小、作用目标明确等等特点，一直受到国内外研究者的关注。基因工程、蛋白质工程的发展，极大地促进了生物药物的研究与开发，使之成为医药研究领域的一个重要方面，并代表着医药产品发展的方向。

而倚赖计算机技术和生物信息学技术的飞速发展，分子模拟已经被越来越多地应用于药物设计研究当中，这一技术在化学药物研究中的应用相对已非常成熟，那么在生物药物研究过程中，我们又该如何应用分子模拟技术来辅助实现一定的研究目的呢？

Discovery Studio™（简称 DS），基于 Windows/Linux 系统，面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。通过高质量的图形界面、经多年验证的科学算法以及集成的环境，为科学家提供易用的蛋白质模拟和药物设计工具。

DS 服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家等，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。在生物制药领域，DS 能够针对核酸、抗体、多肽这三种生物药物研究体系为国内广大致力于生物药物研发的科研工作者提供一系列合理高效的解决方案。

Discovery Studio 在抗体药物研究领域可提供的解决方案：

发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV）是我国 2010 年新发现的新布尼亚病毒，可导致人类严重发热伴血小板减少综合征。

为了更好的控制 SFTSV 的传染，需要对人体在布尼亚病毒感染免疫反应中的抗原靶标有更好的了解。实验表明 SFTSV 病毒的核衣壳蛋白是 SFTSV 免疫反应中单抗的主要识别反应蛋白。

图3 实验思路示意图

思路：本文应用分子模拟技术辅助抗体表面重塑，研究对象为鼠源单克隆抗体 m357，它能够和人体肿瘤坏死因子作用，起到抗肿瘤的作用，首先应用 DS_MODELER 模建了 m357 可变区的三维结构（图7），并应用 DS_CHARMm 进行能量优化，然后在该结构模型基础上计算表面残基的溶剂可极化表面积。

识别活性残基，通过序列比对预测可变区保守及非保守残基（图8），其中 CDR 区及其周围 5 埃范围内非保守残基仍保留鼠源，然后利用实验方法将其余非保守残基人源化，得到的单克隆抗体 h357，经多种方法进行生物活性测定，其完全保留了鼠源抗体的活性，临床研究正在进行。

图 5 DS_MODELER 模拟 m357 可变区（Fv）三维结构，红色部分为互补决定区（CDRs）


图 6 人源与鼠源抗体可变区序列比对结果

Discovery Studio 在多肽药物研究领域可提供的解决方案：

思路：本文作者在寻找 2 型 DENV 蛋白酶抑制剂的过程中，发现其中一种芋螺毒素 MrIA 针对 DENV NS2B-NS3 蛋白酶有抑制活性，而该抑制活性主要由一段含二硫键的 loop 区所介导（图 12）。

基于该段 loop 本文后续进行了一系列的合理优化，最终得到一个含八个氨基酸残基的环肽，并经实验证实其抑制活性、稳定性、特异性以及细胞通透性（图 13）。此外本文采用分子模拟手段考察了该环肽同 DENV NS2B-NS3 蛋白酶的相互作用机制。

首先采用 DS_MODELER 同源建模预测了 DENV NS2B-NS3 蛋白酶的三维结构；其次采用 DSV 工具栏构建了八环肽结构；然后采用 DS_CDOCKER 将八环肽对接至 DENV NS2B-NS3 蛋白酶的活性位点（图 14）。

思路：本文首先采用 DSV（Discovery Studio Visualizer）构建了 B40t77 闭合型和开放型的三维结构模型，并基于 DS_CHARMm 进行了结构优化。接着将 B40t77 模型对接至 gp120 晶体结构（2B4C）得到复合物的三维结构，并对其作用模式进行了预测（图 4）。

发现抗 gp120 适体之所以可以阻止 HIV-1 的入胞过程是通过对 CD4 诱导的抗原表位产生了立体位阻效应并介导了构象的变化从而扰乱了在结合位点的结合。