结核病/肺结构研究进展
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关注肺结核等结核病的研究进展
新化合物BTZ043可阻止结核杆菌形成细胞壁 有望制成抗肺结核新药 编辑本段 回目录
致力于开发抗肺结核新药的研究人员周四宣称，他们相信已经找到一种能够阻止结核杆菌形成细胞壁的新化合物。
肺结核新药协会（New Medicines for Tuberculosis Consortium）发表在《科学》杂志上的报告称，老鼠试验显示，一种化合物可以阻止细菌感染且不产生明显副作用。
他们希望对这种名为BTZ043的化合物进行进一步测试。新化合物需要很多年才能进行人体测试，并再进行多年的人体测试以确定它们可以制造安全有效的药物。
但是肺结核专家认为需要抗肺结核新药。目前全球三分之一的人口携带结核病菌，肺结核病每年造成170万人丧生。
肺结核病人可以通过混合药物疗法被治愈，往往需要耗时数月。当前标准疗法需要四种抗生素，服用六到九个月。
具有抗药性的肺结核需要用二线药物治疗两年，但会引起严重副作用。一种新的抗药性肺结核--广泛耐药结核有时用任何现有抗生素治疗都不起作用。
Science March 19, 2009 DOI: 10.1126/science.1171583
Benzothiazinones Kill Mycobacterium tuberculosis by Blocking Arabinan Synthesis
发现结核病关键基因 编辑本段 回目录
从华中农业大学蛋白质组学研究中心获悉，该中心负责人、生命科学技术学院农业微生物学国家重点实验室何正国教授领衔的课题组，在抗击结核研究方面取得了两项重要突破。
据称，该课题组构建了一个在常规条件下对结核分枝杆菌的功能基因进行方便安全研究的遗传操作平台，并发现了一个可能控制结核病的“开关”基因WhiB-3，该基因可能在结核病原潜伏感染及耐药性突变产生中发挥关键作用。相关成果已于2月18日在国际著名学术杂志《基因组研究》(Genome Research)上在线发表，该成果由该校研究人员独立完成。
近年来，肺结核成为目前死亡率最高的人兽共患传染病，每年导致全球150-200万人死亡，并对农业造成了巨大损失。目前，全世界范围内已经大大加强了对结核病原的研究，2008年，中国专门启动了结核病等重大传染病防治专项。
在华中农大，何正国教授的实验室建立了一个新型的细菌单杂交报告系统，能够在大肠杆菌中方便地进行结核病原的功能基因研究，而大肠杆菌能够很容易的培养获得。同时，利用该系统，何正国的实验室已经发现了100多个以前不知道功能的转录因子可能直接参与调控结核分枝杆菌的潜伏感染过程。特别是，华农的科学家首次发现了一个名为whiB-3的基因，能广泛调控结核分枝杆菌多个致病基因的表达。这个犹如“开关”的基因，可能在结核病原潜伏感染及其耐药性的产生中发挥着关键作用。
《基因组研究》杂志匿名聘请的三位世界同行专家不约而同对该研究予以充分肯定。他们认为该研究成功建立了一个强有力的遗传操作平台，新发现的功能基因在临床方面应用前景广阔，研究成果具有广泛的重要性。何正国教授介绍说，由于新发现的基因极有希望成为抗结核新型药物靶标，具有明显的药物应用潜力，相关发现最近已经申请了多项国家发明专利。
面对“死灰复燃”的肺结核，各国科学家都加强了对结核病原的研究，尤其致力于研究能在常规实验条件下方便安全地研究其功能基因的新技术。18日，华中农大研究人员在国际著名学术杂志《基因组研究》在线发表的文章昭示：中国科学家已在该领域取得重要突破。
文章的通讯作者为该校蛋白质组学研究中心负责人、农业微生物学国家重点实验室何正国教授，第一作者为生科院研究生郭曼曼。
重要突破主要体现在两方面：课题组构建了一个在常规条件下对结核分枝杆菌的功能基因进行方便安全研究的遗传操作平台；同时，发现了一个可能控制结核病的“开关”基因WhiB-3。
肺结核曾因医药事业的进步而一度消退，近些年又出现蔓延趋势，成为目前死亡率最高的人兽共患传染病，每年导致全球150万至200万人死亡。
尽管各国科学家都在攻关结核病原研究，但一直深受困扰的是结核分枝杆菌生长极其缓慢，还具有很强的感染致病能力，导致他们在研究中遗传操作不方便，自身健康也受到威胁。
何正国教授的实验室建立了一个新型的细菌单杂交报告系统，能够在大肠杆菌中方便地进行结核病原的功能基因研究，而大肠杆菌容易培养获得。利用该系统，课题组已经发现了100多个以前不知道功能的转录因子可能直接参与调控结核分枝杆菌的潜伏感染过程。
特别是首次发现了一个犹如“开关”的基因，能广泛调控结核分枝杆菌多个致病基因的表达。这个基因可能在结核病原潜伏感染及其耐药性的产生中发挥着关键作用，极有希望成为抗结核新型药物靶标，在临床方面应用前景广阔。
对于中国科学家取得的研究成果，《基因组研究》杂志匿名聘请的3位世界同行专家予以充分肯定。
Genome Res. 2009.February 18, 2009, doi:10.1101/gr.086595.108
Dissecting transcription regulatory pathways through a new bacterial one-hybrid reporter system
结核分枝细胞逃离免疫系统的方式 编辑本段 回目录
绝大多数肺结核是由结核分枝杆菌引发的，这种细菌通过阻断自然的免疫触发反应导致疾病的传染，而自然的免疫反应一旦发生，被感染的细胞就会死亡。新研究工作日前在线发表在《自然—免疫学》期刊上，为研制预防结核分枝杆菌疾病的新药开辟了一种可能的新途径。
结核分枝杆菌能感染一种名为巨噬细胞的免疫细胞，让它们成为临时性的细菌增生“孵化器”，增生的细菌被释放出来并去感染其他细胞。通常情况下，被感染的巨噬细胞会经历一种名为细胞凋亡的死亡过程并触发一种免疫反应。
Heinz Remold和同事发现，结构分枝菌阻止了巨噬细胞进入凋亡过程，但会通过一种名为“坏死”的方式让巨噬细胞死亡，这种细胞死亡的另一种方式让细菌得以逃脱宿主细胞并感染新细胞。
通过揭示结核分枝细胞逃离免疫系统的方式，新研究让人们更加深入地认识到结核病的发展过程。
Nature Immunology，doi:10.1038/ni.1654，Huixian Gan，Heinz G Remold
Mycobacterium tuberculosis blocks crosslinking of annexin-1 and apoptotic envelope formation on infected macrophages to maintain virulence
2008年 编辑本段 回目录
抗菌素中的某些药物能够通过产生化学作用来模仿免疫反应 编辑本段 回目录
据11月27日的《科学》杂志报道说，研究人员已经再创了代谢某些有效抗结核药物的细胞器，并展示了这些药物究竟是如何杀灭结核分支杆菌的。
研究表明这种机制十分异乎寻常，人们可有一种新的方法来制备治疗结核的药物。而结核病是在全世界造成死亡和伤残的排名第三的疾病。Ramandeep Singh及其同。他们发现这些抗菌素中的某些药物能够通过产生化学作用来模仿免疫反应。
研究人员发现，这些硝基咪唑类物质会产生反应性氮中间产物，这表明该类化合物是在低氧的情况下通过扮演细胞内的一氧化氮供体来杀灭结核菌细胞的。
Science 28 November 2008:DOI: 10.1126/science.1164571
PA-824 Kills Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by Intracellular NO Release
与结核病易感性有关的基因TLR8 编辑本段 回目录
新加坡科学家最近发现了一个与结核病易感性有关的基因，而且还发现男性比女性更易感染结核病。这篇论文发表在10月10日的《公共科学图书馆·遗传学》（PLoS Genetics）上。
全球约有1/3的人感染了结核分支杆菌，但仅5%~10%的人得结核病。因此，有观点认为可能是与宿主免疫应答相关的免疫基因发生了变异。
为了证实这个观点，科学家观察了印尼的375个肺结核病人和387个对照组的18个基因之间的差别。他们发现男性易感结核病与一个叫TLR8基因的突变有关。
科学家还进一步地观察了俄国的1837个肺结核病人和1779个对照组的TLR8基因的变化，结果与上述一致。
TLR8基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体。论文的第一作者，新加坡基因研究所的Sonia Davila表示，“我们的结果表明，TLR8基因的遗传变异与肺结核易感性相关。 男性由于仅仅携带一条X染色体，因此感染的概率更大”。
Davila补充说，“过去TLR8基因被认为只与病毒有联系，这项研究首次发现了它与病菌感染相关。 ”
新加坡国立大学的Paul MacAry表示，“识别TLR8在结核病易感性中的作用，为科学家和临床医学家提供了一个干预治疗的新靶点”。
Davila补充说，“由于印度人与中国人的基因变异相似，因此这个发现也同样适用中国这个世界上第二大结核病国”。
但是，复旦大学医学分子病毒重点实验室的高谦研究员认为，“基因与肺结核易感性的联系还需要更多的研究结果来确认”。
他告诉科学与发展网络，“当前给患者提供免费药物并设计合理的治疗方案更为重要”。
PLoS Genetics ，doi 10.1371/journal.pgen.1000218，Sonia Davila，Mark Seielstad
Genetic Association and Expression Studies Indicate a Role of Toll-Like Receptor 8 in Pulmonary Tuberculosis
正在开发中的新药R207910可有效杀死潜伏在机体内的结核病菌 编辑本段 回目录
美国《生物化学杂志》12日发表的研究结果表明，一种正在开发中的新药可有效杀死潜伏在机体内的结核病菌，有望为结核病治疗提供一种有力的新手段。
美国强生公司的研究人员说，他们正在开发的这种新药编号为R207910。研究人员指出，尽管结核病的治疗近年来取得了一些进展，但这种疾病依然对人类构成严峻威胁。这是因为目前艾滋病病毒携带者往往同时感染结核病菌，耐药性结核病菌也在不断增多。结核病菌能潜伏在人的肺部，病菌携带者没有明显症状，但随时都有发病的危险。
新药R207910的最大特点是能以潜伏的结核病菌为目标，有效杀死病菌。研究人员在实验室中以不同潜伏模式的结核病菌为对象进行了测试。结果发现，这种药物能通过切断病菌的能量供应达到杀菌效果。
三磷酸腺苷（ATP）被称为细胞的能量“通货”，是生物体新陈代谢所需能量的直接来源。这种新药的目标就是结核病菌细胞合成ATP过程中非常关键的一种合酶。针对处于活跃状态并不断复制的结核病菌，这种药物能通过控制合酶来阻断病菌的能量供应，从而抵抗结核病菌。
实验结果证明，这种新药可以杀死机体内95％以上的潜伏结核病菌，而目前常用的抗结核药物对潜伏结核病菌基本不起作用。研究还发现，与活跃的结核病菌相比，这种药物对付潜伏病菌似乎更加拿手。这意味着，该药将来有望成为抗结核药物中的“奇兵”，有效地帮助改善结核病治疗方案，缩短治疗时间。
研究人员目前正以多耐药结核病菌为对象进行这种新药的临床研究，以进一步验证上述实验结果。研究人员建议，在研究如何对付其他顽固的病菌感染时，也应把ATP合酶作为一个重要的目标。
J. Biol. Chem., Vol. 283, Issue 37, 25273-25280, September 12, 2008
Diarylquinolines Are Bactericidal for Dormant Mycobacteria as a Result of Disturbed ATP Homeostasis
早期药敏测试诊断耐多药结核病的重要性及用环境控制措施预防结核病空气传播的必要性 编辑本段 回目录
秘鲁的一项研究表明了用早期药敏测试诊断耐多药结核病的重要性，以及用环境控制措施预防结核病空气传播的必要性。
在秘鲁首都利马的一家医院里进行的这项研究发表在了上周（9月16日）出版的《公共科学图书馆 医学》杂志上。
这组科学家采用了20世纪50年代开发的一种探测系统，该系统让Dos de Mayo医院中同时感染了艾滋病病毒和结核病的患者病房中的所有空气通过房顶的一个饲养着豚鼠的动物房间。还有一组对照组的豚鼠呼吸新鲜空气。
该医院的医学博士、研究的作者之一Marcos avincopa告诉本网站说，从患者和豚鼠身上分离出了结核分枝杆菌菌株。
然后，这组科学家利用DNA和药敏测试发现了哪些病人感染了哪些豚鼠，并确保这些豚鼠不是被其他方式感染的。
他们发现97名患者中只有10名艾滋病/结核病患者造成了几乎所有的豚鼠结核病病例。其中7人患有未经充分治疗的耐药结核病。
该研究的第一作者、英国帝国理工学院传染病和免疫系的医学博士Roderick Escombe说：“该研究表明，重要的是迅速诊断耐多药结核病，而不是等着这些患者接受正常治疗失败，因为尽管这些患者没有被充分治疗，他们可能具有高度传染病，能传播该病。”
avincopa还说：“这清楚地表明一个没有合适的通风的被污染环境是该病的一个强有力的传播者，环境越小、越不通风，传染的几率就越高。”
他还说：“有效的结核病感染控制措施、新鲜空气和通风区域不仅对于医院防止这种细菌的空气传播至关重要，也对于其它卫生环境至关重要，诸如抗逆转录病毒疗法室和乡村医疗中心。”
在这项研究的505天里，患者平均传染性是50年代的研究所记载的6倍。
Escombe还说：“我们不知道豚鼠的结核病感染剂量是否与人类相同。但是和已经发表的关于人类传染性的其它数据相比，我们研究的患者具有高度传染性。”
PLoS Medicine Vol. 5, No. 9, e188 doi:10.1371/journal.pmed.0050188
The Infectiousness of Tuberculosis Patients Coinfected with HIV
日本合成抑制超级耐多药结核菌化合物 编辑本段 回目录
日本微生物化学研究会日前合成一种化合物，能对4种以上抗生素都无效的超级耐多药结核菌产生抑制作用。
耐多药结核病指病人所感染的结核分枝杆菌至少对异烟肼和利福平耐药。在此基础上，还对氟喹诺酮类药物中的一种以及至少对卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素3种注射药物中的一种产生耐药的结核病称为超级耐多药结核病。
日本《每日新闻》29日报道说，日本微生物化学研究会附属研究中心曾于1998年从细菌培养液中发现一种对抗结核菌有效的物质。他们这次以这种抗结核菌物质为基础合成了活性更高的化合物“CPZEN－45”。研究人员以感染了耐10种药物结核菌的实验鼠为对象，将它们分为两组，一组喂食“CPZEN－45”，一组不喂。
实验结果表明，与未给药的实验鼠相比，接受“CPZEN－45”治疗的实验鼠体内结核菌的数量下降到1％，而且未见副作用。
目前，世界约50个国家发现了超级耐多药结核菌，每年有近5万人因感染这类病菌而发病。对超级耐多药结核病尚无有效治疗药物。
抗HIV与抗结核疗法结合使用易降低疗效 编辑本段 回目录
8月6日《美国医学协会期刊》（JAMA）上的一则研究披露，在那些接受以利福平为基础的抗结核疗法的病人中，如果他们在抗逆转录病毒疗法开始时用的是以nevirapine为基础的疗法（这是在发展中国家广泛使用的一种治疗HIV的方法，因为其成本较低），他们比开始时使用以efavirenz为基础的抗逆转录病毒疗法更容易经历病毒学上的失败。
南非开普敦大学的Andrew Boulle在JAMA的关于HIV/AIDS的媒体简报会上对该项研究进行了介绍。
在资源有限的国家中，当病人在接受结核病治疗的时候，常常在开始时会用合并抗逆转录病毒疗法（ART）。根据文章的背景资讯，给病人同时使用ART及抗结核病疗法会因为共同的药物毒性或有害的药物相互作用而使情况变得复杂。以利福平为基础的抗结核疗法会降低抗病毒药物efavirenz 和nevirapine的血浆浓度。人们对这种相互作用的病毒学后果不太清楚。
Boulle及其同事开展了一项研究，旨在评估将efavirenz或nevirapine作为基础的合并ART与以利福平为基础的抗结核疗法同时使用时的药物疗效。该项分析包括了2035名在开始抗逆转录疗法时用的是efavirenz（其中1074人患有结核病）的人及1935名在开始的时候用的是nevirapine（其中有209人患有结核病）的人。
研究人员发现，在结核病人中如果开始时使用nevirapine，与那些没有结核的人相比，其在随访期间的病毒载量可能会增加一倍（即在6个月时，16.3% vs. 8.3%）。在被证实的病毒学失败的事件分析中，开始时与结核治疗同时使用nevirapine的病人，其较快出现病毒学失败的可能性要高出一倍以上。
尽管存在这些差别，在开始的时候采用nevirapine-利福平组的病人中，有80%在为期18个月的ART中，其病毒学特征是被抑制的。
在有或没有接受结核治疗加上以efavirenz进行初始治疗的病人中则不存在这些差异，而出现结核的病人与那些没有结核的病人相比，其在服用相同的抗逆转录病毒药物时，无论是用nevirapine或是efavirenz，它们也不存在病毒学上的差异。
JAMA，300(5):530-539，Andrew Boulle，Gary Maartens
Outcomes of Nevirapine- and Efavirenz-Based Antiretroviral Therapy When Coadministered With Rifampicin-Based Antitubercular Therapy
迄今最早的人类肺结核细菌 编辑本段 回目录
日前，科学家发现迄今最早的人类肺结核细菌，这是在以色列被海水淹浸的人体骨骼中发现的，这项发现使科学家把人类最早肺结核历史向前追溯了3千年。对这具远古人类骨骼的DNA直接分析显示，牛身体出现的肺结核要晚于人类肺结核。
这项最新研究由伦敦大学学院和特拉维夫大学的科学家领导，研究报告发表在《公共科学图书馆·综合》（PLoS ONE）杂志上，从而揭示了肺结核细菌在过去数千年是如何进化演变的，增进了人类对未来肺结核细菌如何变化的认识。
骨骼显示这可能是一位怀有身孕的女性，她生活在9000年前前陶新石器时代的村庄里，在几千年前，这个远古村庄被以色列海法地区的海水吞并。特拉维夫大学解剖系教授伊斯雷尔·赫斯科维兹(Israel Hershkovitz)强调称，骨骼损坏的特征表明其生前患有肺结核，经考古分析，这位9千年前的远古人类所生活的群落是最早懂得饲养牛畜的远古人类部落之一。
伦敦大学学院传染病&国际健康中心的海伦·多诺霍(Helen Donoghue)和马克·斯皮格尔曼(Mark Spigelman)博士领导了一支国际合作小组，使用科学技术深入地分析了这具远古人类骨骼，他们发现骨骼中分支杆菌肺结核(Mycobacterium tuberculosis)的DNA和细胞壁脂质，该肺结核DNA分子结构保存十分完好，通过使用高性能液体层析法可对细菌细胞壁脂质进行直接分析，从而证实了肺结核细菌的存在。
多诺霍博士说，“该项研究非常吸引人的是这是人类肺结核细菌，在此之前科学家曾认为远古人类在饲养牛畜之后，肺结核才从牛的身上传染至人体之中。这项研究将推翻之前的错误观点，实际上传染源是来自人类身体上的病菌。在考古遗址发现的大量动物骨骼显示牛畜是远古人类的主要食物来源，由于牛畜和人类肺结核的交叉性感染，进一步地促进了人类肺结核患者的增多。”
他还指出，研究还显示这具远古人类骨骼中肺结核DNA不具备当今肺结核的一些普遍性特征，实际上，9千年前的肺结核患者骨骼将让我们更好地理解肺结核细菌随着时间的流逝是如何进化改变的，该细菌的进化与人类存在着密切关系。
斯皮格尔曼博士称，这具肺结核患者骨骼的发现具有里程碑意义，这是因为它帮助我们进一步理解史前肺结核，以及肺结核细菌是如何进化的，将提高我们对现代肺结核病症的认识，促进我们研制更有效的治疗方案。
PLoS ONE， doi:10.1371/journal.pone.0003426，Israel Hershkovitz，Mark Spigelman
Detection and Molecular Characterization of 9000-Year-Old Mycobacterium tuberculosis from a Neolithic Settlement in the Eastern Mediterranean
天然抗菌物质“剑指”耐药结核------有望催生新一代广谱高效抗生素 编辑本段 回目录
自青霉素问世之后的80年来,我们依赖各种抗生素抵挡细菌的侵袭。但随着耐药菌不断涌现,这个堡垒正变得岌岌可危。以结核病为例,据WHO估计,仅2006年就有170万人死于结核病。同时,耐药菌株使利福霉素疗效大打折扣。开发对耐药菌感染有效的抗生素迫在眉睫。
最近,三种由黏细菌(myxobacteria)产生的抗菌物质myxopyronin、corallopyronin和ripostatin引起广泛关注。在体外研究中,它们对包括耐药结核菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的多种细菌表现出极强活性。这三种物质在上世纪80-90年代就被分离出来,但因人们未能探明它们的抗菌作用机制而被束之高阁。
要将大自然的馈赠升华为可人工合成的药品,首先需解开的谜团是:它们如何攻破了耐药菌的铜墙铁壁?近日,来自美国罗格斯大学和德国赫尔姆霍茨感染研究中心的科学家初步揭示了myxopyronin(myx)独特的作用位点和机制,为基于此类天然物质合成广谱高效抗生素迈出破冰一步。该成果发表在2008年10月17日《细胞》杂志上[Cell 2008,135(2):295]。
RNAP有两个蟹钳状结构域,“蟹钳”可围绕底部“开关区”进行30°旋转而处于闭合(A)或开放(B)状态。“蟹钳”开放时允许DNA进入并与催化槽相结合(C),然后闭合将DNA关闭在内(D)。此时启动子融合,转录过程开始。Myx 与“开关区”结合后,阻止“蟹钳”开放,使DNA不能结合(E)。
第一步 剖析靶点结构
Myxopyronin、corallopyronin和ripostatin的作用靶点是细菌的RNA聚合酶(RNAP)。对于抗生素研发人员,这是个很理想的靶点。首先,它是遗传转录过程中必需的酶,是细菌繁殖过程的关键一环。其次,RNAP由各个亚单位构成,很可能包含多个小分子结合位点。此外,即使是最保守的亚单位,仍在细菌与真核细胞间有足够差异,使药物可以特异性地作用于细菌。
细菌RNAP呈蟹钳样结构,“蟹钳”打开时允许DNA进入并与催化槽结合,然后合拢将DNA关闭在内。这可能与启动子融合过程同时进行,继而转录开始。操纵“蟹钳”开关的铰链由“开关区”(switch region)基因编码。
第二步 锁定结合位点
研究者筛选出125个耐myx大肠杆菌菌株,从中发现了RNAP“开关区”内13个独特残基,其中任何一个突变均破坏myx结合,导致菌株耐药。这提示“开关区”是myx的结合部位。myx通过抑制“蟹钳”的开合发挥变构效应,具有一种不同于现有抗生素的独特机制。
有趣的是,所有13个残基在不同细菌的RNAP中都是保守(即高度相似)的,这可以解释myx对G+和G-菌的广谱抗菌活性。其中3个残基在真核细胞RNAP中不保守,允许myx特异性地作用于细菌。
第三步 探索作用机制
在一系列体外研究中,研究者发现,只有先加myx、后加启动子DNA时,myx才能抑制启动子融合,反之则没有作用。并且,如果启动子缺乏DNA双链区,myx也不能发挥作用。这提示myx可将“蟹钳”锁定于关闭或半关闭状态,使之不能容纳DNA双链。
Corallopyronin和ripostatin的作用模式可能与myx相似。事实上,如果某个大肠杆菌菌株对这三种物质中的一种耐药,几乎对另两种也都耐药。
自然界产生的抗菌物质为什么“偏好”攻击RNAP集中构象改变的位点?答案不得而知,但作为RNAP不同结构域之间的关节,这些位点或许恰似盔甲中的裂缝,成为利剑易于刺入的薄弱环节。
结 语
该成果是20年来细菌RNAP相关研究的最新篇章。明确myx-RNAP结构和作用机制后,我们就有可能对myx的结构进行修饰,增强它对RNAP的亲和力和作用效果,合成广谱高效的抗生素,使致死性感染患者重获生机。
结核分支杆菌利用ESX-1的蛋白分泌体系输出能够中和宿主防卫体系的毒性因子 编辑本段 回目录
人类病原体“结核分支杆菌”，利用一个被称为ESX-1的蛋白分泌体系输出能够中和宿主防卫体系的毒性因子。 ESX-1已知在感染早期是产生毒性的关键，但对它是怎样被调控的人们却知之甚少。
现在，用一个小鼠结核模型所做研究表明，“结核分支杆菌”可输出其自己的启动因子，即一个被称为EspR的、能与DNA相结合的转录因子，后者是ESX-1的一个正调控因子。由于ESX-1分泌的一些蛋白是目前临床疫苗试验中所用的主要抗原，所以这篇论文对于疫苗研制有潜在意义。
Nature 454, 717-721 (7 August 2008) | doi:10.1038/nature07219
Secreted transcription factor controls Mycobacterium tuberculosis virulence
在干预HIV感染的同时需要加强对TB的预防、诊断和治疗 编辑本段 回目录
在一些经济不发达、人类免疫缺陷病毒(HIV)较流行的国家和地区，结核(TB)往往是导致HIV感染者死亡的重要原因。针对这样的情况，美国学者近日提出，这些国家在干预HIV感染的同时需要加强对TB的预防、诊断和治疗。相关文章日前发表于《美国医学协会期刊》（JAMA）上。
据美国梅奥中心网站介绍，HIV感染可导致多种并发症发生，例如细菌、真菌和病毒感染等，结核是众多机会感染之中最常见的。在HIV携带者中，结核病是导致死亡的重要原因。许多专家都认为，HIV/AIDS与结核的流行往往同时出现，因为这两种疾病互为“催化剂”。
感染HIV将增加个体感染结核杆菌的危险，也可“激活”人体内已“休眠”的结核杆菌；同时，结核也加速HIV感染者体内病毒复制的速率，从而加速疾病进展。许多人也是因为在肺部以外地方突然发现结核而被检查出HIV感染的。
目前，世界上大约每秒钟都有1例新的结核病病例出现，每天有约5000~6000人死于该疾病。在HIV流行的南撒哈拉非洲地区，结核病治疗程序极易中断，从而引起多种耐药结核与极度耐药结核的出现。最近已有研究者在博茨瓦纳(Botswana)和纳米比亚发现这两种耐药结核的存在。这两种耐药结核的死亡率很高，给结核病的防控提出了新的挑战，尤其在这些卫生资源本就缺乏的地区。
尸检结果表明，在非洲地区死于艾滋病(AIDS)者往往有未被诊断出的结核。因为在免疫缺陷者中，结核往往无症状，也不在肺部发生。对于结核病的诊断往往依靠医生的临床经验。
如果HIV携带者感染了结核，持续接受利福平治疗(标准治疗方案)可以达到较理想的治疗效果。而在卫生资源缺乏的地区，HIV携带者结核死亡率高主要是由未诊断出结核或治疗不连续造成。
在HIV流行地区，抗逆转录病毒治疗(ART)可以显著降低人们感染结核的危险。有研究者报告，在巴西，ART可将结核危险减少81%。异烟肼预防性治疗(IPT)也可以较长期地降低HIV感染者患结核病的危险。研究表明，IPT大约可将结核危险降低60%，这个效果可以维持18个月到4年。即便如此，HIV感染者患结核病的危险仍然显著高于健康人。
虽然结核病病情不会干扰ART，治疗结核的利福平与ART的药物相互作用却使得干预HIV感染者的结核病情成为一个复杂问题。一些一线ART药物，例如伊法韦伦(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)和蛋白酶抑制剂等，都与利福平互为禁忌(contraindication)，不宜同时使用。
美国加州大学旧金山分校的哈夫勒(Havlir)等提出，对于HIV感染和结核病的防治应该综合计划，这可以使对艾滋病和结核病的防治工作更有效地开展。在对HIV感染者的护理程序中应该加入诊断和治疗结核病、开展ART和IPT、控制感染等内容，具体应包括以下几个方面。
尽快发现结核病病例、给予合理治疗是控制结核最有效的措施。在HIV感染者中，应该常规筛查其本人及家庭成员患活动性结核病的情况。通过简单的问卷调查和诊断法则，在患者入院和常规接受检查时，均可发现结核病病例。
要将患结核病的HIV感染者与一般HIV感染者隔离治疗和护理，以避免传染。另外，采用荧光法、分子诊断技术等可以提高结核病诊断的准确性。将筛查结核病的范围扩大到HIV感染者的家庭成员，除了有助于尽早发现结核病病例，也有助于发现需要接受IPT的人。即使在资源匮乏地区，例如马拉维湖(Malawi)，这样的广泛筛查方案也有较高的收益。
目前治疗结核病都在专门的诊所，患结核病的HIV感染者在那样的诊所里往往不能接受ART治疗，因而死亡危险较高。考虑到HIV感染者患结核病风险终身较高，应该将结核病治疗作为对HIV感染者护理的一部分。
护理HIV感染者的工作人员经过专业培训，对与HIV感染相关的一系列感染性疾病有诊断和治疗经验。因此，将结核病诊断和治疗纳入HIV感染者的护理程序之中，可以早期发现和治疗结核病患者，也有助于结核病患者尽快开展ART治疗。
对于HIV感染者，应该常规、系统地筛查其有无活动性结核病存在的证据、是否患活动性结核病、是否确定其有活动性结核病。有活动性结核病存在证据的HIV感染者，应该常规接受IPT；已患活动性结核病的HIV感染者应该常规接受抗结核治疗；不确定其是否有活动性结核病的患者，应该继续常规接受结核筛查直至活动性结核病的可能性被完全排除。
ART是HIV感染者对抗结核病的有力武器。从预防结核病发病角度来说，越早开始ART，HIV感染者患结核病的危险越低。在多药耐药结核病流行的地区，接受ART的HIV感染者将可能获得更多的益处。但是这需要人们对ART保持较高的依从性。
对于结核感染的控制需要医院内和门诊的共同努力，这样的控制措施不仅可以保护患者，还能保护工作人员。虽然目前耐药结核吸引了众人的关注，但是普通的药物敏感型结核仍然较为流行。
HIV感染者的护理场所应采取措施有效控制结核通过呼吸系统传播，例如将疑似结核病人隔离治疗、为医务人员配备N-95口罩等；还应该加强室内通风，降低空气中致病原的浓度。
每个国家应该记录结核相关数据，并及时报告给世界卫生组织(WHO)，以便人们能够综合监测结核的流行情况。记录和报告时应该采用标准的格式。
在HIV和结核流行地区，在结核病患者中筛查HIV感染情况是有效的综合干预策略。
JAMA，300(4):423-430， Diane V. Havlir，Paul Nunn
Opportunities and Challenges for HIV Care in Overlapping HIV and TB Epidemics
结核分枝杆菌可感知源于宿主的一氧化碳 编辑本段 回目录
美国加州大学研究人员在5月15日出版的《细胞－宿主与微生物》上发表了一篇有关结核分枝杆菌的最新研究报道。
结核分枝杆菌表达体内的被称为休眠调节子一组基因。这些基因在体外表达时可以响应一氧化氮（NO）或组织缺氧，以及用于模拟结核分枝杆菌持续的潜伏感染。虽然巨噬细胞的产物一氧化氮会抑制呼吸，但缺氧却有可能在体内触发，还可能激活感染期间的休眠调节子。
经过研究表明，结核分枝杆菌的感染刺激了巨噬细胞血红素加氧酶（HO-1）的表达，这些酶的气态产物——一氧化碳（CO）激活了休眠调节子的表达。巨噬细胞HO-1的清除可以降低休眠调节子的表达。此外研究表明，结核分枝杆菌DosS/DosT/DosR的双组分感应器传递系统必需响应CO。
总之，这些研究结果显示，在巨噬细胞感染过程中结核分枝杆菌能够感应CO。CO也许代表了一个普遍的现象，它提示我们使用的病原体感知和适应宿主环境。Cell Host & Microbe，Vol 3, 323-330, 15 May 2008，Michael U. Shiloh, Jeffery S. Cox
Mycobacterium tuberculosis Senses Host-Derived Carbon Monoxide during Macrophage Infection
结核病的严重程度同时受到致病菌和患者的遗传结构的影响 编辑本段 回目录
越南科学家发现，结核病的严重程度同时受到致病菌和患者的遗传结构的影响。他们希望理解细菌和宿主遗传结构的关系将有助于开发更有效的结核病疗法。他们的研究发表在了上周(3月28日)的《公共科学图书馆·病原学》杂志上。
科学家研究了两组患者的基因变异，其中一组患有非并发的肺结核，另一组患有结核性脑膜炎——后者是一种严重的疾病，当结核菌感染扩散到包围脑和脊髓的膜的时候就会发生。他们还研究了感染患者的结核分枝杆菌的遗传世系。
科学家们发现，拥有免疫系统基因TLR2的特定遗传变异的患者更容易因为一种称为东亚/北京型的结核分枝杆菌菌株而患上结核性脑膜炎。但是欧美世系的结核分枝杆菌导致结核病局限于肺部的可能性更高，这提示它在导致越南人群的结核型脑膜炎方面的能力更低。
牛津大学临床研究组(越南)的威康信托基金会重大海外项目研究员Maxine Caws说，了解病原体和患者遗传结构之间的关系可能解释为什么调查作为风险因素的人类遗传结构变异的研究有时在世界不同的地区表现出不同的结果。
这种易感性可能不仅仅是由于民族遗传差异。她还说，这也可能是由于世界不同地方的结核分枝杆菌种群的遗传差异造成的。
Caws告诉本网站说：“最终，更好地理解人体对病原体的免疫应答可以帮助我们设计更好的全球有效的疫苗，在历史上，这是对抗传染病的最成功方法。”
她还说，尽管北京型菌株常见于亚洲，它在世界许多地区的流行程度正在急速上升，“这更加令人担忧，因为这种结核菌株似乎非常善于获得耐药性。”
PLoS Pathog 4(3): e1000034. doi:10.1371/journal.ppat.1000034
The Influence of Host and Bacterial Genotype on the Development of Disseminated Disease with Mycobacterium tuberculosis
