官方解读：我们如何感知温度和疼痛？这篇文章帮你看懂今年诺奖成果
2021 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 4 日下午 5 点 30 分公布，今年的获奖者有两位，他们分别是来自加州大学旧金山分校的 David Julius 和霍华德·休斯医学研究所、斯克里普斯研究中心的 Ardem Patapoutian，以奖励他们温度和触觉感受器的发现及其内在机制方面的研究。
丁香学术特将诺奖官方解释新闻稿全文翻译，供读者赏析。
我们对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，并巩固了我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何产生的，从而使温度和压力可以被感知? 今年的诺贝尔奖得主已经解决了这个问题。David Julius 利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的传感器；Ardem Patapoutian 利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型传感器。这些突破性的发现引发了后续激烈的研究项目，使我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。两位获奖者指出，在我们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。人类面临的最大谜团之一是我们如何感知环境的问题。几千年来，我们的感官机制一直在激发着我们的好奇心。例如，眼睛是如何感知光的，声波是如何影响我们的内耳的，以及不同的化合物是如何与我们鼻子和嘴中的感受器产生相互作用并形成嗅觉和味觉的。我们也有其他方式来感知我们周围的世界。想象一下在炎热的夏天赤脚走过一片草坪，你可以感受到太阳的热量，风的爱抚，还有脚下的草叶。这些对温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。在 17 世纪，哲学家 René Descartes 设想了将皮肤不同部位与大脑连接起来的线。这样的话，当脚碰到明火时就会向大脑发送一个机械信号。后来的发现揭示了特殊感觉神经元的存在，它们记录了我们环境的变化。约瑟夫·厄兰格 (Joseph Erlanger) 和赫伯特·加瑟 (Herbert Gasser) 在 1944 年获得了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维可以对不同的刺激做出反应。例如，对疼痛和非疼痛触摸的反应。从那时起，已经证明神经细胞是高度特化的，用于检测和转导不同类型的刺激，并允许对我们周围的环境有细微的感知。例如，我们通过指尖具有感受表面纹理差异的能力；我们同样可以具有分辨令人愉悦的温暖和令人痛苦的热的能力。
在 David Julius 和 Ardem Patapoutian 的发现之前，我们对神经系统如何感知和解释我们的环境的理解仍然包含一个根本未解决的问题：在神经系统中，温度和机械刺激是如何转化为电脉冲信号的?
在 20 世纪 90 年代后期，美国加州大学旧金山分校的 David Julius 通过分析化学化合物辣椒素是如何导致我们接触辣椒时产生灼烧感时，发现了重大进展。人们已经知道辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。Julius 和他的同事们创建了一个由数百万个 DNA 片段组成的文库，这些 DNA 片段与表达在能对疼痛、热和触摸做出反应的感觉神经元中的基因相对应。Julius 和他的同事们推测，该基因库中应该包含一个 DNA 片段，编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在培养的细胞中表达了这些通常对辣椒素没有反应的基因。经过艰苦的搜索，他们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，即辣椒素敏感基因已经找到了！进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当 Julius 研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热感受器，这种感受器在感觉疼痛的温度下被激活。
TRPV1 的发现是一个重大突破，引领并解开其他温度敏感受体研究的道路。David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别 TRPM8，一种被证明能被寒冷激活的受体。另外还发现了与 TRPV1 和 TRPM8 相关的离子通道，并发现它们可以被一系列不同的温度激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的基因操纵老鼠来进行研究，以研究这些通道在热感觉中的作用。
David Julius 发现 TRPV1 是一项突破，它让我们了解了温度的差异是如何在神经系统中诱发电信号的。虽然温度感觉的机制正在逐步展开，但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械传感器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。Ardem Patapoutian 在美国加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出由机械刺激激活的难以捉摸的受体。Patapoutian 和他的同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设机械力激活的受体是一个离子通道，随后，他们筛选并鉴定了 72 个编码可能受体的候选基因。通过将这些基因逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责力敏的基因。经过艰苦的研究，Patapoutian 和他的同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的压力不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的力敏离子通道，并将其命名为 Piezo1，这个词来源于希腊语中的压力一词。通过与 Piezo1 的相似性比较，人们发现了第二种基因，并将其命名为 Piezo2。发现感觉神经元表达了高水平的 Piezo2，进一步的研究确定了 Piezo1 和 Piezo2 是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道。
Patapoutian 的这一突破促使他和其他团队发表了一系列论文，证明了 Piezo2 离子通道对触觉至关重要。
此外，Piezo1 被证明在重要的身体位置和运动感知，即本体感觉中发挥着关键作用。在进一步的研究中，Piezo1 和 Piezo2 通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。今年的诺贝尔奖得主对 TRPV1、TRPM8 和压电通道的突破性发现，让我们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。TRP 通路是我们感知温度能力的核心；Piezo2 通路赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP 和 Piezo 通路还有助于许多额外的生理功能，被依赖于感知温度或机械刺激。来自今年诺贝尔奖的发现的深入研究集中在阐明它们在各种生理过程中的功能，这一知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛。
获奖人物介绍
David Julius：1955 年出生于美国纽约。1984 年，他在加州大学伯克利分校获得博士学位，并在纽约哥伦比亚大学做博士后。David Julius 于 1989 年入职加州大学旧金山分校，现在是该校的教授。
Ardem Patapoutian：1967 年出生于黎巴嫩贝鲁特。年轻时，他从饱受战争蹂躏的贝鲁特搬到美国洛杉矶，并于 1996 年获得了美国帕萨迪纳加州理工学院的博士学位。他是加州大学旧金山分校的博士后研究员。自 2000 年以来，他入职斯克里普斯研究中心，现在是那里的教授。2014 年以来，他是霍华德·休斯医学研究所的研究员。
1. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.2. Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.3. Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-3134. McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-585. Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-7156. Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-607. Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-1258. Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762诺贝尔奖官方网站 - NobelPrize.org
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