Nature：一吃饭就肚子痛？竟是免疫系统在作祟！
丁香学术
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「干饭」原本是让每个「干饭人」最开心的事情，但世界上约有 20% 的人在吃饭之后会出现肠道症状，严重影响了「干饭体验」。
如何解决进食引起的肠道问题，近几年也开始被学术界所关注。
然而，尽管诸如无麸质饮食等能够减少饭后肠道症状的饮食形式逐渐得到推广，我们却一直未能解答饭后腹痛的机制问题。
图片来源：Nature
2021 年 1 月 13 日，来自比利时天主教鲁汶大学慢性病学院的 Guy E. Boeckxstaens 在 Nature 上刊登了题为 Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain 的研究 [1]，首次报道了食物抗原通过诱发免疫反应而，最终导致饭后腹痛的生理机制。
研究内容：
由于人体消化道中黏膜系统经常暴露在各种共生细菌与食物抗原的影响之下，黏膜系统进化出了一套独有的免疫系统，这套被抑制免疫系统与共生细菌与食物的抗原形成了一种奇妙的稳态，避免机体对通过嘴巴进入的抗原产生过度的免疫反应，这种现象被称为「口服免疫耐受」（Oral Tolerance）。
作者因此假设，在「口服免疫耐受」被细菌感染破坏后，进食能够导致肠胃症状。
图片来源：Nature
为了证明这个猜想，作者用柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的小鼠的同时让小鼠摄入含有食物抗原的卵清蛋白（OVA），待柠檬酸杆菌被清除后，再让小鼠重复摄入卵清蛋白，并观察小鼠是否产生了肠道症状。
图片来源：Nature
研究人员发现，经历过柠檬酸杆菌感染的小鼠，再次摄入 OVA 后，出现了明显的腹泻症状。通过检测内脏运动反应（VMR），作者也发现了相似的趋势。
有趣的是，这种免疫反应主要出现在结肠之中。在小肠与血清中，作者都未观测到明显的免疫反应。这意味着，感染柠檬酸杆菌，使得小鼠结肠对 OVA 的「口服免疫耐受」受到了破坏，而且破坏是局限在结肠，而非全身性的。
进一步实验证明，这种内脏过敏具有 OVA 特异性。而 IgE 中和抗体与敲除 IgE 都能有效缓解柠檬酸杆菌感染带来的 OVA 相关免疫反应。使用 OVE 特异性的 IgE 抗体，则能让正常小鼠在 OVA 暴露后，呈现出类似的内脏过敏症状。
这些数据，一起说明了细菌感染，能够破坏机体对特定食物抗原的「口服免疫耐受」，并导致针对食物抗原的获得性免疫。当再次接触到这种食物抗原时，这种变化最终会导致异常的痛觉通路激活。
图片来源：Nature
研究团队随后观察了结肠中免疫基因的变化，并发现诸如 TNFα 与白细胞介素等急性免疫反应标记物的水平在感染 2 周后都回到了感染前水平，唯独肥大细胞标记物 Tpsab1 呈现出了持续性的上调，而且这种上调与是否重新接触 OVA 无关。通过检测肥大细胞脱粒与主要的肥大细胞调节物组织胺，作者也进一步证明了肥大细胞与食物抗原的免疫反应具有关联。
肥大细胞稳定剂或者移除肥大细胞，都能够有效预防内脏过敏与结肠通透性的提高。而移除 B 细胞与浆细胞能够在有效降低 OVA 特异性 IgE 水平的同时，也能显著缓解内脏过敏。
这些数据表明，B 细胞与浆细胞在细菌感染后产生的 OVA 特异性 IgE 能够活化肥大细胞，并在 OVA 再暴露时激活肥大细胞产生免疫反应，最终导致肠道炎症。
图片来源：Nature
那肠道炎症是怎么导致腹痛的呢？
作者把目光放在了结肠内脏神经之上。实验结果显示，内脏过敏（VHS）小鼠的结肠提取物上清能有效提高神经的可激活性，并提高背根神经节对辣椒素与组织胺的响应水平，而背根神经节被证明与肠易激综合征中的疼痛有关。阻断组织胺 1 受体（H1R）能显著降低 VHS 结肠提取物诱导的神经激活，这一点也得到组织胺 1 受体敲除小鼠数据的证实。因此，作者认为肥大细胞介导的内脏痛觉信号是由 H1R 与辣椒素受体 TRPV1 来调节的。
除了 OVA，能够诱导呼吸道过敏的超抗原 (Superantigens,SAgs) 在通过食物摄入后，也能诱导与细菌感染类似的免疫反应。所以研究团队使用了金黄色葡萄球菌肠毒素 B (SEB) 代替柠檬酸杆菌，并证明了 SEB 也能够破坏 OVA 的「口服免疫耐受」。
图片来源：Natur
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e在使用动物实验探究机制后，作者报道了本研究最大的亮点 - 人体实验。
研究团队募集了 12 名肠易激综合征（IBS）患者与 8 名健康志愿者，并向他们的肠道黏膜中注射了不同的食物。结果显示，12 名患者全部至少对一种食物产生了黏膜反应，但只有 2 名健康志愿者出现了类似的情况。IBS 患者黏膜中的肥大细胞活性也显著高于健康志愿者。
同时，在神经周围的 IgE + 肥大细胞数目在 IBS 患者中也出现的明显的提高，且这些肥大细胞与神经的距离也更近。IBS 患者黏膜的 IgE 染色的荧光强度也显著高于健康志愿者，并与腹痛程度呈现出正相关。
这些数据都证明了，肥大细胞和 IgE 在食物诱导的腹痛中起到了关键的作用，与之前动物实验的结果一致。
研究意义：
图片来源：Nature
在该研究中，作者通过大量动物实验，证明了细菌感染导致的食物抗原特异性 IgE 抗体产生，能够调节肥大细胞的功能，并使其在食物抗原再次暴露时被激活，最终导致痛觉信号的激活。
研究团队甚至通过一个小型的临床试验进一步证实了这一点。该研究首次向人们揭示了那些无害的食物如何导致了人类的腹痛。
遗憾的是，该研究的人体实验使用的是大豆、牛奶、小麦等食物，并将食物直接注射到黏膜之中，并没明确是食物中的哪些成分导致了腹痛。同时，作者的动物实验仅探究的个别细菌与细菌毒素的作用，对包括大肠杆菌在内的其他能够导致 IBS 的细菌并没有进行研究。
如果能够在这项研究的基础上对上述两点进行拓展，或许会给 IBS 的预防与治疗提供更加有效的思路。
延伸阅读：
长久以来，肠道系统与免疫系统的关系被学术界所忽视。但随着肠道微生物研究的兴起，肠道微生物与免疫系统的关系也愈发受到重视，科学界也发现肠道中的免疫系统远比我们想象的要复杂，而且能够在肠道微生物的塑造下，影响整个身体的免疫功能。
肠道免疫系统研究的重点之一，就是探究我们的肠道是如何分辨有害与无害病原的。
图片来源：Nature Review Immunology
2018 年，来自英国格拉斯哥大学的 Allan McI. Mowat 在 Nature Review Immunology 上刊登了题为 To respond or not to respond — a personal perspective of intestinal tolerance 的综述 [2]。介绍了作为肠道系统关键环节的小肠，是如何决定是否要启动免疫反应的。 该决策与肠道微生物及多种消化道疾病关系紧密，感兴趣的同学可以自行查阅。
参考文献：
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