Science 子刊揭露遗传性肺癌亚型，我们离肺癌精准医疗还有多远？
丁香学术
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我国是癌症大国，而肺癌，占我国每年新发癌症的 20%。据统计，2020 年，中国有 71 万人因肺癌死亡，接近死亡人数第二名肝癌以及第三名胃癌之和，肺癌对我国，乃至全球人民的健康危害可见一斑。
长久以来，中国肺癌的高发被归咎于庞大的吸烟人群以及为人诟病的空气质量，而抽烟被认为是「小细胞肺癌」（SCLC）的主要致病因素，80% 的 SCLC 与抽烟有关。
但与乳腺癌等遗传因素被广泛研究的癌症不同，学术界对 SCLC 的遗传诱因并未有系统化的探究。
图片来源：Science Translational Medicine
2021 年 1 月 27 号，来自美国国家癌症研究所（NCI）的 Anish Thomas 教授带领团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为 Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair–targeted therapies 的研究 [1]，利用全外显子测序发现了一类对靶向 DNA 修复的治疗具有良好响应的 SCLC 遗传亚型，为 SCLC 的精准医疗提供了强有力的指引。
研究内容：
尽管此前有报道 TP53, RB1 以及 BRAC2 与 SCLC 的发病有关，但医学界很少在全外显组层面评估过 SCLC 的遗传风险。因此，研究团队选取了平均年龄为 61 岁的 77 名在美国 NCI 下属医疗机构就医的 SCLC 患者以及 10 名肺外小细胞癌（EPSCC）患者进行了全外显子测序。
图片来源：Science Translational Medicine
在经历筛选后，作者将与 SCLC 以及 EPSCC 有关的基因缩小到 607 个，并依照美国医学遗传学与基因组学学会的指引将这 607 个基因分为四个大类：1）良性，2）重要性未知，3）可能具有致病性以及 4）致病性。其中有 4% 的基因变体可能致病，有 0.5% 基因变体被确认为具有致病性。
在排除掉非致癌性基因后，作者最终将目光锁定在了 35 个基因的 42 种致病（或可能致病）突变上。其中 21.4% 为剪切突变，26.2% 为终止子获得突变，16.7% 为移码得失位，33.3% 的非同义突变，以及剩余 2.4% 的非移码得失位。
值得注意的是，这些突变中，有三分之二的基因突变与 DNA 修复有关。意味着 DNA 修复基因的突变可能在 SCLC 的发生中扮演着关键角色。
图片来源：Science Translational Medicine
具体到患者个体层面，研究团队在 77 名 SCLC 患者体内发现 34 个病人携带了上述的致病或者可能致病的生殖系突变。这些基因包括 SMARCA4，BRCA1, TP53, HOXB13, EGFR 以及 MLH1 等此前被报道过与癌症有关的基因。
图片来源：Science Translational Medicine
一名患者的 SMARCA4 基因出现了杂合性缺失（LOH），是明显的遗传性特征。另一位携带 MLH1 突变的患者则有清晰的家族患癌史，其 MLH1 基因也表现出了杂合性缺失，且患者的 DNA 错配功能受损，这些数据都表明 MLH1 突变与 SCLC 易感性有关。出现类似 LoH 还有 BRCA2 突变，这种突变的突变特征也指向了 DNA 双链破坏的同源重组修复失效。
图片来源：Science Translational Medicine
随后，研究团队将自己的研究结果与 2015 年的另一项 SCLC 队列数据进行了对比，并对后者使用了相同的研究方法进行了分析。
结果显示，采用与该 STM 研究一样的筛选与分析标准后，两个队列的结果表现出了惊人的一致性。MUTYH, ROS1, POLQ, RNASEL, PARK2 与 GJB2 等基因的变体在两个队列中都被识别了出来。在与大规模的人群数据进行分析对比后，作者发现携带 MUTYH 突变的人群表现出了明显的家族患癌史，而 MUTYH 也与碱基修复有关。
至此，大量的生殖系突变都指向了 DNA 修复基因。
图片来源：Science Translational Medicine
随后，研究团队探究了携带这些生殖系致病突变的患者的家属整体患癌情况，以及预后。结果显示，携带筛选出的生殖系致病突变的患者，他们的直系家属总患癌概率以及患肺癌的概率显著高于非携带者，尽管携带这类突变的患者对铂类药物的响应度更好，但总生存期与非携带者相比，并没有显著的区别。
但对于携带 DNA 修复基因致病突变的患者而言，他们的直系亲属患肺癌的概率也显著增加。同时，他们对铂类药物响应程度更好，接受治疗后的无病生存期明显长于非携带者。这些数据表明，DNA 修复基因致病突变与无病生存期以及铂类药物敏感性呈现出正相关。
图片来源：Science Translational Medicine
最后，作者验证了这个新发现巨大的临床价值。
「合成致死疗法」是可以针对 DNA 修复异常的新型癌症疗法。当两个基因同时被抑制时，同源重组修复机制缺陷的癌症细胞就会被药物杀死。
由于研究团队在 SCLC 患者体内发现的生殖系突变大多与 DNA 修复异常有关，所以，作者将一名因携带 BRIP1 突变而同源重组机制缺陷的患者纳入了一项 PARP 抑制剂与 TOP1 抑制剂合成致死疗法的 2 期临床。
这位曾接受化疗及放疗却无法控制病情的患者，在两轮合成致死疗法的治疗后，肺部的肿瘤出出现了惊人的减小，证明了合成致死疗法的疗效。这个初步的临床试验结果表明，携带 DNA 修复基因突变的 SCLC 患者，可能对针对 DNA 修复异常的疗法敏感。
研究意义：
该研究通过全外显子测序，不仅发现了一些 SCLC 患者的重要遗传学特征，还进行了初步的临床试验，证明了通过这些发现，对 SCLC 患者进行进一步分型以及精准医疗的可能。
与此同时，该研究的结果还得到了迄今为止最大 SCLC 队列研究结果的支持。如果其在精准医疗领域的应用能够被更大规模的临床试验证实，将会成为 SCLC 治疗领域的一项重大突破。
延伸阅读：
在这项研究中，对 2015 年的一项研究所提供的数据进行了重新分析，并得到了与新研究相似的结果。如果没有前人的数据，想必这项新研究的作者也不敢如此迅速就推进到临床试验。
图片来源：Nature
而所提及的这篇论文，正是 2015 年由来自德国科隆大学 Roman K. Thomas 团队，发表在 Nature 上题为 Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer 的研究 [2]。该研究是迄今为止最大的 SCLC 队列，对 110 个 SCLC 样品进行了测序，为医学界对 SCLC 在遗传学上的理解提供了重要的基础。
我们也衷心希望，全球的 SCLC 患者都很快能从中受益，获得最适合自己的治疗。
参考文献：
1. Tlemsani, C., et al., Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair–targeted therapies. Science Translational Medicine, 2021. 13(578): p. eabc7488.
2. George, J., et al., Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature, 2015. 524(7563): p. 47-53.
