尘沙下，科研人该如何开启环境损伤与人体健康的研究？Cell 重磅综述：环境损伤的八大特征！
丁香学术
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连日来北方的沙尘暴天气刷遍全网，中央气象台接连发布大范围的沙尘暴预警，环境对人类健康的影响再次引起人们的广泛关注！
图片来源：中央气象台截图
事实上，环境损伤对人体的影响是全面的、复杂的、长期的，也不仅仅止于即时可见的沙尘暴，还包括日常接触到的各种外来刺激，吸烟、紫外线...
对于如何开启这类研究，探讨环境暴露在人的一生中的破坏性影响，其实很多学者可能并没有清晰的概念。
2021 年 3 月 2 日，来自德国的 Annette Peters、比利时的 Tim S. Nawrot 和美国的 Andrea A. Baccarelli 三位教授在 Cell 上共同发表了一篇重磅综述：Hallmarks of environmental insults[1]。他们提出了环境损伤的八大特征：氧化应激和炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌紊乱、细胞间通讯改变、微生物群落改变和神经系统功能受损。
这些特征共同支持了环境暴露在人的一生中的破坏性影响。这篇综述有助于我们进一步理解：环境损伤从哪些方面影响人体健康或导致疾病；为什么复杂的环境暴露混合物即使在相对适度的浓度下也会导致严重的健康影响；也为后续的相关研究提供了标准化的参考。
图片来源：Cell
提到 Cell Hallmarks 系列综述，很多人会想起 Douglas Hanahan 和 Robert A. Weinberg 两位教授的那两篇经典综述：The Hallmarks of Cancer（2000，Cell）和 Hallmarks of Cancer: The Next Generation（2011，Cell）。两位教授从肿瘤本身的角度深度剖析并高度概括了肿瘤发生发展的十大特征。这两篇 Hallmarks 系列综述自发表以来，已经分别被引用了 12000 余次和 21000 余次，几乎已经成为了肿瘤研究领域「教科书式」的内容，是本世纪初高引用率文献的前列。
这篇综述的价值不言而喻！接下来，让我们带你了解这篇综述的详细内容，希望能给你的研究带来启发。
引言
老龄化是世界各国正在或即将面对的一个重要社会问题。今天，世界上每 11 人中就有一人超过 65 岁 (联合国，2019 年)。世界卫生组织 (2005) 强调，老龄化的特点之一是可变风险因素的累积导致慢性病的发病率大大增加。环境暴露与不健康饮食、久坐不动的生活方式、吸烟和饮酒等与生活方式相关的风险因素共同导致这些可变的风险因素。
环境暴露对人体的影响贯穿一生，从受孕到衰老。它们控制基因表达，训练和塑造免疫系统，触发许多生理反应，最重要的是，决定健康和疾病。
在许多情况下，肺、皮肤或肠道等屏障器官的免疫功能是第一道防线，其直接暴露于环境损伤中，并随着时间的推移而进化，以应对潜在的损伤。屏障器官的微生物群被认为是屏障功能的组成部分，但也可能受到外界影响。我们的感官系统接受环境暴露，并引发神经反应，以适应不断变化的环境条件。
然而，环境影响并不局限于直接的和局部的反应。
化学品和纳米颗粒可能会影响器官，但没有直接的屏障功能。此外，局部反应可能会引发二次全身反应，激活直接伤害部位以外的免疫系统，激活新陈代谢功能，改变器官间的信号传递和自主神经系统控制。这些反应大多是为了维持细胞和器官功能的动态平衡。大多数环境暴露在低水平和高水平都是有毒的。然而，一些环境化学品 (如必需的微量元素) 只有在高剂量时才是有毒的。
环境损伤八大特征的定义
基于以上理论，作者提出了环境损伤的八大特征，这八大特征必须符合以下三条标准：
（1） 在人体研究中，机体在对环境暴露做出反应时，这种特征发生了明确的改变；
（2） 应通过实验证实环境暴露有能力改变这些特征；
（3） 人体研究中证实，这些特征改变与环境引起的疾病密切相关。
图片来源：Cell
在后续的内容中，作者重点介绍了八个特征的作用，为我们理解和解决环境与健康的关系这个复杂问题提供了一个框架，使我们能够在细胞和器官层面上理解环境损伤与机体的相互作用。
特征 1：氧化应激与炎症
活性氧 (ROS) 是正常有氧生活的一部分。它们在氧化还原信号中起着核心作用，在生理水平上，它们对于维持细胞功能是必不可少的。对氧化应激的反应能力已被确定为衰老和长寿的核心决定因素，并与人类的许多疾病有关，包括癌症、动脉粥样硬化和相关的心血管疾病、呼吸系统疾病和神经疾病。
ROS 是由许多环境暴露产生的。它们将环境暴露与屏障器官的疾病联系起来，并调节环境暴露的系统性影响。作为生理信号级联反应的一部分，细胞内和细胞外 ROS 受到严格调控。作为对环境暴露的反应，表现出从对 ROS 的耐受性、炎症到 ROS 诱导的细胞死亡和器官损伤的连续过程。
图片来源：Cell
特征 2：基因组改变和突变
体细胞突变是指受孕后体细胞 DNA 序列的变化，随着年龄的增长而积累。这些突变通常被认为是有害的，它们负荷的增加被视为与衰老和年龄相关疾病有关的遗传物质的恶化。
随着年龄的增长，体细胞突变变得更加频繁，这与遗传物质的恶化也是密切相关的。环境暴露加剧了体细胞突变这一负担，并支持环境暴露与老龄化和慢性病发展之间的联系。
特征 3：表观遗传改变
表观遗传学研究是指在没有 DNA 序列改变的情况下发生的基因表达的可遗传变化。表观遗传学包括灵活的基因组标记，可以调节基因表达，可以在外源影响下改变基因组功能，但也提供了允许基因活性状态从一代细胞稳定传播到下一代细胞的机制。因此，人类表观基因组与细胞功能的编程和生物衰老的关键调节因子有着内在的联系。
表观遗传学是环境损伤的主要标志，有力证据表明，环境暴露通过 DNA 甲基化和组蛋白修饰的改变导致基因调控的改变，并促进与衰老相关的表观遗传学变化，包括表观遗传学时钟的加速。
特征 4：线粒体功能障碍
线粒体是一种亚细胞细胞器，提供细胞功能所需的大部分能量，并在细胞对环境应激源的反应中发挥重要作用。它们可能在环境暴露和健康结果之间起到看似合理的机械联系，或者起到生物传感器的作用。
线粒体功能障碍与许多慢性病和衰老有关。已有研究表明，环境暴露可引起线粒体 DNA 含量、核线粒体串扰和线粒体表观遗传学的改变。值得一提的是，最近的证据表明环境暴露共同影响端粒 - 线粒体老化轴。
特征 5：内分泌紊乱
内分泌系统通过微调内分泌腺释放的荷尔蒙信号进入血液循环，控制着无数生物体的功能。在正常衰老过程中，至少有三种激素系统表现出循环激素浓度的降低，包括 (1) 性激素雌激素 (绝经后) 和雄激素，(2) 肾上腺激素脱氢表雄酮及其硫酸盐，以及 (3) 生长激素 / 胰岛素样生长因子 I 轴。随着年龄的增长，与内分泌改变相关的临床表现也会增加。
内分泌干扰物 (EDCs) 是指「能干扰激素作用的任何方面的外源性化学物质或化学混合物」。内分泌细胞存在于我们的环境、食物和消费品中，可以与人体的内分泌受体结合，激活或阻断它们的活动，或改变内源性激素的合成、释放、运输或代谢。
内分泌系统的改变是普遍存在的，在儿童发育和正常衰老过程中以及在慢性病中，内分泌系统的改变都是导致许多生理变化的原因。了解环境暴露对人类健康的影响，特别是环境暴露对人体健康的影响，是今后研究环境暴露对人类健康影响的关键领域。
特征 6：细胞间通讯改变
衰老的特征是细胞间通讯的改变，这些变化改变了身体不同的协调功能和反应。在衰老的生物体中，分泌的细胞因子的数量和类型会发生广泛的变化，从而影响邻近和远处细胞的功能。具体地说，衰老细胞通过不同的细胞间通讯方式与相邻细胞交流，这一发现被称为衰老相关分泌表型 (SASP)。
SASP 包含多种可溶性和不溶性因子家族，通过激活多种细胞表面受体和相应的信号转导通路影响周围细胞。经典的 SASP 因子包括可溶性信号因子 (白细胞介素、趋化因子和生长因子)、分泌型蛋白酶和分泌型不溶性蛋白 / 细胞外基质成分。最近还发现了其他新出现的 SASP 因子，包括细胞外小泡 (EVS)。
环境暴露激活和 / 或破坏了生物衰老的关键细胞间通讯，包括 EVS 介导的信号系统。
特征 7：微生物群落改变
微生物群在衰老和长寿方面是一个新的关键角色。不仅多个地点的人类微生物群随着年龄的增长而变化，而且微生物群的研究也建立了与宿主衰老之间的因果关系。
屏障器官的微生物群对其功能至关重要，其失衡和多样性减少很可能在慢性病的发展中起着重要作用。环境损伤导致了这些失衡，但环境暴露也被确定为预防过敏，特别是促进微生物群多样性，并对屏障器官功能做出重大贡献。
图片来源：Cell
特征 8：神经系统功能受损
中枢神经系统与自主神经系统共同负责几乎所有生理过程的功能。它们在神经发育和神经退行性疾病中起主要作用，但也会导致心血管、代谢和肺部疾病。大脑和神经系统的其他组成部分经历了复杂的与年龄相关的变化。这些包括大脑体积的丧失，神经元和突触的改变，以及生化、氧化和炎症的改变。老化的神经系统表现出不那么明显和缓慢的自主神经反应，认知功能降低，更容易患退行性疾病和血管疾病。
环境暴露，如噪音、热和光，会通过感觉器官直接激活神经系统。噪声已被广泛研究，并与听力损失、血压升高以及心血管疾病的发生和发展有关。此外，全球气候变化带来的热暴露、长期熬夜带来的夜间光线或昼夜节律紊乱对机体带来的影响也是令人担忧的。
大脑在整个生命过程中特别容易受到神经毒性化学物质的影响，这些化学物质会损害大脑的发育和编程，阻碍功能成熟，并引发成人神经疾病和神经退化。
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暴露在大自然环境中的益处
环境暴露并非百害而无一利的。
研究报道，暴露在大自然中对心理健康有有益影响。具体地说，城市绿色暴露导致外侧前额叶激活减少，并增加了扣带皮质的活动，这是城市地区公民可能不太发达的大脑区域。这些观察提供了城市绿色的感官接受和健康之间的直接联系。观察到间接的、机械上更有问题的联系 (例如，心血管疾病或死亡率) 的相关性不太一致。
深圳城市景观
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总之，感官是环境暴露和损伤的主要接受者。噪音、热和人造光可以调节和损害自主神经系统，诱导应激反应，以及一些特定于激活的神经系统功能和控制机制的下游反应。大脑发育和神经退行性疾病在很大程度上受到神经毒性化学物质的影响。
讨论
本文提出了环境损伤的八个特征。值得注意的是，由于环境暴露的化学和物理性质的巨大维度空间，本综述绝不可能面面俱到。本文的目标是建立一个框架，使我们能够从毒理学的角度理解为什么复杂的混合环境暴露即使在相对适度的浓度下也能够引起严重的健康影响，特别是能够在细胞水平上损害这些基本特征的多种环境暴露，导致局部和全身器官损伤，并在屏障器官引发慢性疾病，以及心血管或神经疾病或癌症。
为了适应环境的复杂性，充分利用现有的生物医学技术，提出了以暴露组研究作为基因组研究的补充。这些方法尤其将产生工具、数据和知识，以便更好地捕捉和分析环境暴露的复杂性，描述它们与内部暴露组的关系，将它们与病理生理反应联系起来，并量化它们对慢性和传染性疾病负担的影响。
环境损伤的特征与衰老的特征有相关的重叠。这强调了老龄化过程与健康和疾病的外部环境驱动因素之间的相互联系。我们认为重要的是要强调支持细胞机制的作用，这些细胞机制从受孕到老年都会损害健康。我们通过强调环境损伤对氧化应激和炎症、内分泌干扰、微生物群落和神经系统功能的影响，提出了重要的新方面。环境暴露很可能导致蛋白质翻译、蛋白质翻译后修饰和蛋白质折叠受损。然而，考虑环境暴露的这些领域的研究目前才刚刚兴起。
环境暴露在时间和空间上是高度可变的，这增加了描述它们对细胞、器官和机体水平的影响的挑战。暴露在不良环境中可能会引发或极大地促进明显的慢性病的发展。作为导火索，即时反应会扰乱脆弱个体体内的动态平衡。持续时间较长并具有多重影响的环境损伤可能会导致慢性疾病，如果停止暴露，其影响可能在一定程度上是可逆的。然而，一些环境暴露也可能导致长期的表观遗传修饰，甚至在暴露消除后仍会存在跨代影响。
结论
环境损伤是无处不在的，也是高度复杂的。它们损害了基本的细胞功能，从而导致了过多的疾病。环境损伤的八个特征支撑了大多数 (不是全部) 观察到的环境暴露与疾病之间的联系。这些特征有助于我们理解环境与人类健康问题甚至慢性病之间的关系，还应有助于联合评估环境暴露和与生活方式相关的行为 (例如，身体活动、接触城市绿色环境和空气污染) 的交叉点。
当然，这些特征还需要进一步的研究支持。将观测研究和实验研究相结合的综合方法可能进一步完善本文提出的概念的必要手段。生物医学技术和数据科学的进步将使我们能够描绘出环境损伤之间复杂的相互作用。
利用对环境损伤和健康之间联系的理解来提出个性化的预防和治疗战略具有重要的潜力。然而，今天和明天最重要的环境挑战 (例如，空气污染和气候变化) 只能在个人层面上部分解决或减轻。需要强有力的地方、国家和政府间政策来确保健康公民的健康环境。
笔者说
本文综述主要从器官 / 系统、细胞和基因的层面提出了环境损伤的八大特征，为我们理解环境与疾病的关系提供了很好的模型和解读。笔者斗胆分析和总结了这八大特征的关系。笔者发现，这八大特征几乎与九大系统（运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统、免疫系统、神经系统和循环系统）相对应。
当然，这种对应也有一些不妥之处，因为人体对外界环境的反应往往是全身性的，而并非单一的系统 / 器官。因此，环境损伤对机体的影响也是全身性的。
而我们人体，从受孕开始就已经直接或间接地暴露于环境中，环境损伤对机体的影响也是持续性的。
而我们的环境是复杂的，可能多种环境损伤（如人工光线、噪声、空气污染等）同时作用于机体，机体可能会对各种环境损伤分别作出反应，也可能对环境损伤做出综合的反应。因此环境损伤对机体的影响又是复杂的。
环境与人体的健康是密不可分的，人不可能生活在真空中。因此，对于环境与人体健康之间关系的研究会是人类永恒的课题。
图片来源：笔者自绘
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参考文献：
[1] Annette Peters, et al. Hallmarks of environmental insults. Cell, 2021, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.04
题图来源：站酷海洛 Plus
