如何返老还童，逆转大脑衰老？肠道菌群和大脑的奇妙关联又双叒叕
丁香学术
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背景介绍
近年来，肠道微生物群越来越被认为是宿主免疫和大脑健康的重要调节因子。衰老过程会导致微生物群发生巨大变化，这与老年人群的健康状况不佳和虚弱有关。
此前研究表明，衰老会触发代谢和免疫反应的变化，进一步导致大脑功能和行为的紊乱，其中包括海马体相关认知行为的损害。值得注意的是，动物模型已经揭示微生物群在调节宿主肠道衰老相关生物标志物方面具有一定的作用。
然而，关于肠道微生物群在衰老过程中对大脑健康和神经免疫的机制目前了解仍然有限。此外，通过将来自年轻供体的微生物群转移至老年受体体内是否可以恢复后者衰老相关的损伤也是完全未知的。
针对上述问题，来自爱尔兰科克大学的 John F. Cryan 课题组进行了深入研究，2021 年 8 月 9 日，其相关研究结果 Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits 在线发表在 Nature Aging 杂志上。
图片来源：Nature Aging
研究内容
1. 年轻供体粪便移植缓解老年小鼠衰老相关认知障碍
为了确定来自年轻小鼠的粪便微生物群是否可以改善衰老引起的神经认知和免疫障碍，作者首先从年轻小鼠（3-4 个月）体内收集粪便微生物群并将其移植到老年小鼠（19-20 个月）体内。作为对照，另一组老年小鼠则接受了来自老年小鼠供体的粪便微生物群。
研究发现，粪便移植后不同处理受体小鼠出现了与衰老相关的表型差异，其中包括微生物种群的构成、免疫信号、海马体神经发育、海马体代谢组学变化和转录组学变化，以及小鼠行为变化等。总体而言，移植年轻小鼠供体粪便菌群的老年小鼠显示出衰老相关表型的减弱，意味着其对老年受体产生了有益影响。
进一步，作者发现：移植年轻供体的微生物群逆转了与衰老相关的外周和大脑免疫差异，以及影响了老年受体小鼠的海马体代谢组和转录组。此外，移植年轻供体粪便菌群后，老年小鼠的年龄相关认知障碍也得到了减轻。上述结果表明，微生物群移植可能是促进老年健康的潜在方案。
图片来源：Nature Aging
2. 粪便移植后肠道菌群的变化趋势
为了研究衰老对粪便微生物群的影响，作者使用 16S rRNA 扩增子测序分析了年轻和老年小鼠的基线粪便微生物群，同时在粪便移植 4 周后重新评估了组成和多样性，以探究粪便移植对受体肠道微生物组的影响。
研究发现，各组之间增加或减少的肠道微生物分类群数量没有差异。在粪便移植之前，作者发现年轻和老年小鼠在肠道微生物 β 多样性方面存在明显差异。然而，在粪便移植之后，β 多样性的差异不再显著。
进一步研究发现，粪便移植后受体小鼠肠道菌群中 20 个属发生了显著变化，包括肠球菌（Enterococcus）在内的某些属在老年小鼠中发生了改变，与年轻小鼠丰度变得相似。
图片来源：Nature Aging
3. 粪便移植影响衰老过程中宿主外周及大脑海马体免疫反应
肠道微生物群是宿主免疫的关键调节剂，尤其是在衰老过程中。此外，免疫系统影响海马相关的认知行为。因此，免疫系统可能参与了肠道微生物群改变对衰老过程中大脑的潜在影响。
为了确定年轻供体的粪便移植是否可以改善衰老引起的免疫变化，研究人员对肠系膜淋巴结（MLN）和循环系统中的先天免疫和适应性免疫反应进行了表征。
研究发现：衰老过程伴随着 MLN 中早期激活的 CD8+ T 细胞的大量增加，而这一现象会被年轻供体小鼠粪便移植所逆转。相比之下，记忆 CD8+ T 细胞（CD44hi）不受影响。
此外，与移植老年供体粪便组相比，移植年轻小鼠粪便的受体老年小鼠体内与 CD8+ T 细胞活化紧密相关，并对微生物组变化敏感的 CD103+ 树突细胞有所减少；MLN 中 F4/80+ 巨噬细胞的比例下降，而 Ly6chi 单核细胞中 CD11b 的表达则得到了恢复。
尽管衰老过程对循环系统中先天免疫和适应性免疫有很强的影响，但粪便移植能够有效缓解 Ly6G+ 中性粒细胞中 CD11b 表达的上升，并且能够抑制衰老引发的外周白细胞介素 (IL)-10 的升高。
然而，粪便移植并没有逆转衰老引起的 IFN-γ 和 IL-5 的减少。这表明粪便移植能够选择性地调节老年小鼠的外周以及 MLN 免疫反应。
图片来源：Nature Aging
鉴于肠道微生物群、神经炎症过程和大脑可塑性之间的关系，作者对海马体中的小胶质细胞进行了观察。小胶质细胞对于调节认知的细胞、支持神经可塑性和响应各种信号（包括细胞因子在内）至关重要。在神经退行性疾病中，活化小胶质细胞数量较多，而上述表型能够在移植年轻小鼠粪便之后得到明显逆转。
除了参与大脑免疫反应外，小胶质细胞还调节海马神经发生过程，这对于学习和记忆而言十分重要。虽然小胶质细胞的调节功能在宿主衰老过程中受到阻碍，但肠道微生物移植能够有效改变海马神经发生过程，从而挽救与年龄相关的神经认知中断现象。
4. 肠道微生物移植对老年小鼠海马体代谢组学变化的影响
鉴于大脑中与衰老相关的变化以及肠道微生物群对海马体功能的影响，作者进一步检查了粪便菌群移植是否重新塑造了受体小鼠大脑海马体代谢组谱系特征。
研究发现，衰老过程伴随着大脑海马体代谢组学的显著变化。然而，粪便移植后，受体小鼠在衰老过程中已经发生改变的 35 种代谢物均恢复到衰老前水平。
此外，研究发现许多在神经传递和衰老中起关键作用的氨基酸，例如视黄醇（维生素 A），在衰老过程中会发生变化，而这一变化也能够通过粪便移植得到有效修复。
由于此前研究表明：单独使用维生素 A 或与 omega-3 结合使用可以改变肠道微生物群的组成，并且可以恢复与年龄相关的维生素 A 信号减少，这有助于防止与年龄相关的记忆缺陷。因此，粪便移植导致的衰老过程中维生素 A 水平的改善可能是其潜在益处的关键。
除此之外，作者还发现粪便移植能够修复 GABA 和 N-羟乙酰神经氨酸（N-glycolylneuraminate）的代谢水平，而这两种代谢物在大脑认知和可塑性中都发挥着关键作用，GABA 信号的改变还与衰老和认知能力下降密切相关。
图片来源：Nature Aging
5. 肠道微生物移植能够恢复衰老过程中海马体介导的相关行为变化
肠道微生物组的变化与行为改变之间有广泛的联系，包括海马介导的认知功能。而上述功能在衰老过程中会出现下降趋势。对此，作者检查了粪便移植能否挽救老年小鼠海马体相关的行为异常。
研究发现，在 Morris 水迷宫探测试验中，衰老过程伴随着学习障碍以及行动迟缓，然而这一现象在移植来自年轻供体粪便的老年小鼠中明显减弱，该结果表明肠道微生物移植可以改善长期空间记忆中与衰老相关的损伤。
除了长期记忆的改变之外，作者还发现粪便移植能够恢复老年小鼠在学习过程中出现的迟缓特征。
图片来源：Nature Aging
研究总结
综上，本研究发现将健康年轻小鼠的微生物群移植到老年雄性小鼠中可以减轻与衰老相关的行为缺陷。进一步的研究应该着重于性别因素的影响，探究不同性别宿主对肠道微生物移植的响应差异。
在研究肠道微生物群如何改善老年小鼠神经认知能力的潜在机制方面，作者发现粪便移植能够有效改善老年小鼠肠道、循环系统和海马体免疫反应，这表明肠道微生物移植能够推动老年宿主免疫功能的恢复，这可能是改善与年龄相关的认知缺陷的关键。
总之，这项研究为治疗衰老过程中海马体相关功能下降提供了新的解决方案。未来的研究应该进一步阐明实现肠道-大脑之间交流的内在机制。
