Science：从娘胎带来的免疫记忆！后代的肠道免疫力可以被

丁香学术2021-09-08

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研究背景

免疫系统的一个基本特性是它能够形成对感染的免疫记忆，从而提高在后续感染中的反应能力。免疫记忆最初被描述为获得性免疫系统的特性，但越来越多的证据表明先天免疫系统可能也同样存在免疫记忆，即在出现炎症或受到感染时能够发展出针对相似「遭遇」的反应能力，这种现象被称为「训练免疫」。

组织干细胞可以产生对先前炎症反应的记忆，从而在遇到相似情况时能够快速做出反应。先天印记通常是短暂的，通常持续数周至数月。然而，一些针对无脊椎动物的研究表明，来自上一代的免疫经验可以传递到子代中去，这种现象也被猜测可能存在于脊椎动物中。

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炎症损伤对先天细胞或干细胞的影响与表观遗传重编程有关，尽管这一基本特性的机制仍然没有得到清楚的揭示。但这种新的理解方式提供了一个框架，能够帮助研究者们解释为什么在大自然环境中的野生动物以及在高度可控的实验室环境中饲养的动物相比具有更强的免疫适应性。

由于胚胎期是免疫系统的基本发育窗口，而怀孕期间母体所受到的来自外界环境的影响以及做出的适应性改变，可能会对胎儿的免疫系统发育产生深远的影响。因此，宿主免疫印记的概念在怀孕的背景下显得尤为有趣。

与此同时，母亲可以通过在子宫内传输以及通过母乳喂养的方式转移其免疫调节因子（包括来自母体的抗体和免疫细胞）来保护后代免受病原体侵害。母体免疫激活也与后代全身性 T 细胞反应的改变有关。然而，从长远来看，母亲在怀孕期间所经历的感染如何塑造后代的免疫系统，仍然知之甚少。

针对这一问题，来自美国国立健康研究所（NIH）的 Yasmine Belkaid 教授团队展开了深入研究，其相关结果于 2021 年 8 月 27 日发表在顶尖期刊 Science 杂志上。该研究探讨了母体在怀孕期间经历的感染如何长期影响后代免疫系统。基于子宫内发生的基本发育过程，作者提出在特定发育窗口经历的特定免疫信号可能会影响胎儿的发育。

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研究内容

首先，作者给怀孕的小鼠（第 10.5 天）接种减毒的食源性病原体假结核耶尔森氏菌（yopM），并观察其子代的免疫系统发育情况。结果显示，接受感染的母体其子代小鼠成年后在小肠和大肠上皮固有层中含有更多的 Th17 细胞，而其他细胞亚群的比例则没有明显变化。此外，作者在其他屏障组织中也没有观察到变化。

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在此基础上，作者进行了共生菌抗原特异性 T 细胞移植实验，结果显示，孕期感染后会增强共生菌特异性的 Th17 细胞，从而影响后代肠道环境。交叉培养实验则进一步表明，由母体感染诱导而增加的 Th17 细胞是在子宫环境中受到「免疫印记」。

通过对在各种炎症介质进行分析，作者发现感染 yopM 的母鼠血清中 IL6 水平显著增加。此外，单独向怀孕母鼠注射 IL-6 可显著增加后代肠道内的 Th17 细胞的数量。相反地，在受感染的母鼠体内阻断 IL-6 活性，则有效阻止了后代 Th17 细胞的增加。

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为了评估在怀孕期间和/或分娩后，母体的微生物群对后代免疫应答的重塑是否是必需的。研究人员在无菌怀孕的母鼠中注射了 IL-6，若子代生活在无菌条件下，注射 IL-6 不会导致子代小肠固有层中 TH17 细胞积聚增加。

然而，若在断奶后对其后代进行常规化饲养（SPF），即重新引入微生物，注射 IL-6 会导致后代小肠固有层中 TH17 细胞增加，而在对照组小鼠中则没有观察到 TH17 细胞数量的增加。结果表明：IL-6 介导的，产前建立和产后维持的子代组织印记与母体微生物群无关，而后代在暴露于微生物群的环境下能够进一步增强其 Th17 细胞的水平。

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细胞分析结果表明，IL-6 受体（IL6RA）在所有胎儿的肠上皮细胞中表达。此外，上皮细胞中特异性缺失 IL6RA 能够显著降低暴露于 IL-6 的母鼠其后代肠道内的 Th17 细胞水平。

在此基础上，作者通过采用高通量测序（ATAC-seq）和单细胞 RNA 测序检测细胞转座酶活性以及染色质可及性。结果显示，怀孕期间增加的 IL-6 对上皮干细胞染色质可及性以及其下游功能具有直接影响（胎儿期）和长期影响（成年后），尤其是能够增加编码抗原呈递和抗菌肽的基因表达。

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进一步，作者认为上皮细胞激活状态的改变表明这种现象可能与抗菌防御的增强有关。为了解决这个问题，作者建立了鼠伤寒沙门氏菌口腔感染的急性模型。研究结果显示：先前感染 yopM 或在怀孕期间注射 IL-6 的母鼠的后代对沙门氏菌口腔感染和传播的抵抗力明显增强。

与此相反，不同组子代小鼠在控制皮肤白色念珠菌感染方面没有明显差异。这一结果进一步支持了后代小鼠来自于母体的免疫印记仅限于肠道环境的结论。

然而，在孕期接受 IL-6 的刺激则能够明显加重由天然 T 细胞以及 DSS 诱导的结肠炎的症状，也从另一方面验证了子代小鼠的免疫系统会受到孕期来自母体的细胞因子的影响明显增强。

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研究结论

基于上述结果，作者认为在怀孕期间，子代小鼠的发育过程中因遇到的短暂、轻微的感染，从而对其肠道上皮干细胞产生持久的影响，导致激活阈值的改变以及对肠道感染的抵抗力增强。

此外，母体感染所造成的影响是组织特异性的，主要由单一细胞因子 IL-6 介导，而 IL-6 在胎儿发育过程中主要作用于上皮干细胞。另外需要注意的是，尽管胎儿可以利用这种特性来快速建立免疫屏障，但由母体感染所引起的后代免疫力的增强也会带来负面的效应，例如肠道粘膜炎症易感性的增加。

题图来源：站酷海洛

资料来源：

https://doi.org/10.1126/science.abf3002