Science：从娘胎带来的免疫记忆！后代的肠道免疫力可以被

丁香学术2021-09-08

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研究背景

免疫系统的一个基本特性是它能够形成对感染的免疫记忆，从而提高在后续感染中的反应能力。免疫记忆最初被描述为获得性免疫系统的特性，但越来越多的证据表明先天免疫系统可能也同样存在免疫记忆，即在出现炎症或受到感染时能够发展出针对相似「遭遇」的反应能力，这种现象被称为「训练免疫」。

组织干细胞可以产生对先前炎症反应的记忆，从而在遇到相似情况时能够快速做出反应。先天印记通常是短暂的，通常持续数周至数月。然而，一些针对无脊椎动物的研究表明，来自上一代的免疫经验可以传递到子代中去，这种现象也被猜测可能存在于脊椎动物中。

图片来源：Science

炎症损伤对先天细胞或干细胞的影响与表观遗传重编程有关，尽管这一基本特性的机制仍然没有得到清楚的揭示。但这种新的理解方式提供了一个框架，能够帮助研究者们解释为什么在大自然环境中的野生动物以及在高度可控的实验室环境中饲养的动物相比具有更强的免疫适应性。

由于胚胎期是免疫系统的基本发育窗口，而怀孕期间母体所受到的来自外界环境的影响以及做出的适应性改变，可能会对胎儿的免疫系统发育产生深远的影响。因此，宿主免疫印记的概念在怀孕的背景下显得尤为有趣。

与此同时，母亲可以通过在子宫内传输以及通过母乳喂养的方式转移其免疫调节因子（包括来自母体的抗体和免疫细胞）来保护后代免受病原体侵害。母体免疫激活也与后代全身性 T 细胞反应的改变有关。然而，从长远来看，母亲在怀孕期间所经历的感染如何塑造后代的免疫系统，仍然知之甚少。

针对这一问题，来自美国国立健康研究所（NIH）的 Yasmine Belkaid 教授团队展开了深入研究，其相关结果于 2021 年 8 月 27 日发表在顶尖期刊 Science 杂志上。该研究探讨了母体在怀孕期间经历的感染如何长期影响后代免疫系统。基于子宫内发生的基本发育过程，作者提出在特定发育窗口经历的特定免疫信号可能会影响胎儿的发育。

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研究内容

首先，作者给怀孕的小鼠（第 10.5 天）接种减毒的食源性病原体假结核耶尔森氏菌（yopM），并观察其子代的免疫系统发育情况。结果显示，接受感染的母体其子代小鼠成年后在小肠和大肠上皮固有层中含有更多的 Th17 细胞，而其他细胞亚群的比例则没有明显变化。此外，作者在其他屏障组织中也没有观察到变化。

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在此基础上，作者进行了共生菌抗原特异性 T 细胞移植实验，结果显示，孕期感染后会增强共生菌特异性的 Th17 细胞，从而影响后代肠道环境。交叉培养实验则进一步表明，由母体感染诱导而增加的 Th17 细胞是在子宫环境中受到「免疫印记」。

通过对在各种炎症介质进行分析，作者发现感染 yopM 的母鼠血清中 IL6 水平显著增加。此外，单独向怀孕母鼠注射 IL-6 可显著增加后代肠道内的 Th17 细胞的数量。相反地，在受感染的母鼠体内阻断 IL-6 活性，则有效阻止了后代 Th17 细胞的增加。

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为了评估在怀孕期间和/或分娩后，母体的微生物群对后代免疫应答的重塑是否是必需的。研究人员在无菌怀孕的母鼠中注射了 IL-6，若子代生活在无菌条件下，注射 IL-6 不会导致子代小肠固有层中 TH17 细胞积聚增加。

然而，若在断奶后对其后代进行常规化饲养（SPF），即重新引入微生物，注射 IL-6 会导致后代小肠固有层中 TH17 细胞增加，而在对照组小鼠中则没有观察到 TH17 细胞数量的增加。结果表明：IL-6 介导的，产前建立和产后维持的子代组织印记与母体微生物群无关，而后代在暴露于微生物群的环境下能够进一步增强其 Th17 细胞的水平。