8.26 Science 发现 CRISPR-Cas 系统新用途！联合激活 GHSR1α和 DRD1 有望治疗阿尔茨海默病

① Science 子刊：联合激活 GHSR1α和 DRD1 有望治疗阿尔茨海默病

海马体突触病变是阿尔茨海默病（AD）中最早的变化之一，也是定义阿尔茨海默病的一种病理学特征。目前针对阿尔茨海默病的治疗努力并不能有效地校正海马体突触缺陷。生长激素促分泌素受体 1α（GHSR1α）对海马体突触生理学至关重要。

在一项新的研究中，来自中国山东第一医科大学和美国德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员报道 β-淀粉样蛋白（Aβ）直接结合 GHSR1α，抑制 GHSR1α受体，从而阻止 GHSR1α活化。这种结合还可阻断 GHSR1α 介导的多巴胺受体 D1（DRD1）活化，从而导致突触可塑性损伤和记忆丧失。

这些数据揭示了阿尔茨海默病中海马体易损性的机制，并提示对 GHSR1α和 DRD1 进行联合激活可能是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的方法。

原文检索：Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer′s disease

② Science：重大突破！CRISPR-Cas 系统新用途！开发出可编程的 CRISPR 反应性智能材料

CRISPR-Cas 系统已成为科学家们在不断增加的有机体中研究基因的首选工具，并且正被用于开发潜在地校正基因组中单个核苷酸位点上的缺陷的新型基因疗法。它也被用于正在进行的诊断方法中，用于检测患者体内的病原体和致病突变。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学威斯生物启发工程研究所和麻省理工学院的研究人员展示了将 CRISPR 用作新型刺激反应性「智能（smart）」材料的控制元件。一旦被特定的天然的或用户定义的 DNA 刺激物激活，一种 CRISPR-Cas 酶就能够让多种智能材料释放出自身结合的货物，比如染料和活性酶，改变它们的结构来部署包埋的纳米颗粒和活细胞，或者调节电路从而将生物信号转化为电信号。

这些研究人员使用了一种来自毛螺菌（Lachnospiraceae）的称为 Cas12a 的 Cas 酶变体，这种酶变体具有识别和切割特定 DNA 序列的能力，但是，重要的是，经这种切割事件激活后，它接着以每秒大约 1250 次的周转速率非特异性地切割特定 DNA 序列附近的单链 DNA。

原文检索： Programmable CRISPR-responsive smart materials

③ Cell：人类如何在感染中存活? 研究确定了一种关键激素的作用

耶鲁大学的研究小组发现一种名为生长和分化因子 15 (growth and differentiation factor 15，简称 GDF15) 的激素，这种激素在许多不同的疾病中都会升高。通过对患者血液样本的研究，研究人员发现，无论感染的类型如何，脓毒症 (一种危及生命的感染并发症) 患者的 GDF15 水平都很高。

在进一步的小鼠实验中，研究人员确定 GDF15 的作用是帮助机体在急性感染期间耐受炎症。它的作用是在感染期间保护心脏，通过向大脑发出信号，告诉肝脏产生甘油三酯，这是心脏正常运转所需的一种脂肪。

这些研究结果表明，GDF15 在急性感染或疾病期间具有保护作用。然而，研究人员说，它在慢性炎症疾病中所起的作用尚不清楚，而且可能是有害的。这一发现可以为今后炎症性疾病的治疗策略提供参考，包括脓毒症、自身免疫性疾病和心血管疾病。

原文检索： GDF15 Is an Inflammation-Induced Central Mediator of Tissue Tolerance

④ Science：构建出疟原虫完整生命周期的细胞图谱---疟疾细胞图谱，极大加快疟疾研究和疗法开发

在一项新的研究中，来自英国、丹麦、肯尼亚、南非、澳大利亚、瑞典和法国的研究人员构建出疟疾细胞图谱（Malaria Cell Atlas），这种图谱呈现出疟原虫在所有形态生命周期阶段的转录组学特征。

从这些数据中，他们能够了解发育的精细转录模式，并确定与疟原虫阶段、细胞策略（增殖阶段、生长阶段和有性阶段）和宿主环境相关的标志基因。对整个生命周期中的单细胞基因表达模式的比较揭示出在发育过程中有几组基因的表达模式相似。由此产生的行为相似的基因簇能够推断出仍然未被表征的大约 40% 基因的可能功能。

这些研究人为疟原虫的所有生命周期阶段生成了转录组数据，并通过互动的疟疾细胞图谱网站 www.sanger.ac.uk/science/tools/mca/mca/ 发布了这些数据。

原文检索：The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle

⑤ Cell Rep：阻断炎症通路是预防黑色素瘤脑转移的关键

特拉维夫大学（Tel Aviv University，TAU）的一项新研究发现，当肿瘤细胞「劫持」大脑中的炎症通路时，就会发生黑色素瘤脑转移。研究表明，阻断这一途径可以阻止这些转移的发生。

科学家利用小鼠自发黑色素瘤脑转移模型研究了黑色素瘤在脑微环境中的相互作用。他们发现黑素瘤的脑转移是由星形胶质细胞 (星形胶质细胞在大脑中维持一种受保护的环境) 接管一种生理炎症通路而促成的。此外，星形胶质细胞对大脑组织损伤的反应是通过激发炎症和组织修复反应来抑制损伤，分泌炎症因子来招募免疫细胞。

「我们的发现表明，阻断这一信号通路可能阻止脑转移，」 Erez 教授总结道，「CXCL10 -CXCR3 轴可能是预防黑色素瘤脑转移的潜在治疗靶点。」

原文检索： Inflammatory Activation of Astrocytes Facilitates Melanoma Brain Tropism via the CXCL10 -CXCR3 Signaling Axis

⑥ Cell 子刊：揭示早期人类如何逃避免疫缺陷病毒感染，有助开发出阻断 HIV 感染的新疗法

在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现了这种很久之前就已存在的人类突变如何干扰猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。这些发现可能为开发新的疗法来阻止 HIV 和类似的病毒感染提供了新的线索。

人体细胞中发生的一种阻断 SIV 迫使这些细胞脱落上千个病毒拷贝的突变。这种基因突变干扰了一种称为 Nef 的 SIV 蛋白与两种人类蛋白--- AP- 2 和 tetherin---之间的紧密结合并将它们转移到细胞内将它们破坏而不再抵抗这种病毒的能力。这些研究人员利用低温电镜（cryoEM）解析出这种蛋白复合物的结构，并发现这种突变有效地破坏了 Nef 蛋白的结合位点，从而使得 SIV 需要很长时间才能找到应对措施。

原文检索：Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission

<link />