水果也会用纳米技术？因能治疗癌症，还登上 Nature 和 Cell 子刊！
水果，作为大自然的馈赠，帮助人类度过了远古的狩猎采集时代，也为现代人的餐桌提供了丰富的滋味与明亮的色彩。
提起水果的好处，生物学家首先想到的，是水果中富含的各类营养物质与膳食纤维。大量研究证明摄入足量的水果能够降低人类患多种疾病的风险，而水果中的膳食纤维也能有效降低一些消化道癌症的发生。
几乎在同一时间，一个领域的蓬勃发展，正在让抗癌药物的靶向越来越精准、高效，这个领域就是纳米科学。
可谁能想到，纳米技术与水果，这两个风马牛不相及的事物，早就在自然界中有了交集。大自然对纳米技术的「应用」，也走在了纳米学者前面。
2013 年，来自路易斯维尔大学的张皇阁教授带领团队在 Nature Communication 上发表了题为 Delivery of therapeutic agents by nanoparticles made of grapefruit-derived lipids 的研究 [1]。该研究率先发现，葡萄柚中存在着一种天然的纳米载体，而且这种纳米载体能够被用来搭载抗癌药物以治疗癌症。
在这项研究中，作者用电镜在葡萄、葡萄柚、番茄果汁中观测到一种含量极高的纳米载体。这种纳米颗粒在葡萄柚中含量最大，可达到 2.21 克每公斤。这意味着通过种植水果，我们可以获得大量制备此类纳米载体。
更神奇的是，作者观测到，葡萄柚纳米载体（GNVs）能够进入造血细胞以及非造血细胞内，并且呈现出剂量相关性，这提示了 GNVs 搭载药物的潜力。
同样，在向小鼠静脉或者腹腔注射了带有标记的 GNVs 后，作者成功在多种重要的脏器中检测到了 GNVs，而且 GNVs 在各个脏器的富集与用于药物递送的纳米颗粒相似。但与人造纳米颗粒不同的是，GNVs 无法穿过胎盘，这意味着 GNVs 的应用范围很有可能比人造纳米载体更广。同时，细胞实验与体内试验显示，GNVs 的细胞毒性较低。
在确定了 GNVs 可以被细胞和器官吸收后，作者用体内与体外试验证明，GNV 能够像脂质体一样，将质粒与蛋白带入细胞内。
在该研究的最后，作者使用 GNVs 搭载了一种名为 JSI-123 的 stat3 抑制剂，并成功抑制了不同位置的，多种类型的肿瘤的生长。其中还包括难以治疗的脑部肿瘤。
总而言之，这项研究证明了「水果纳米载体」用于搭载药物的可行性，而且这种「纳米载体」非常容易生产。同时，通过控制研磨水果榨汁的压力，科学家可以调节水果纳米载体的尺寸，让其处在最理想的范围内，避免肾脏与肝脏的代谢导致的药物作用时间减少。
在后面的几年中，张皇阁教授基于该研究的发现，进行了大量的拓展性工作。
2015 年，研究团队对 GNVs 进行了改造。通过用带有炎症反应相关受体的白细胞膜包裹 GNVs 所制备而来的 IGNVs， 张皇阁教授团队成功靶向了炎症位点，并能够有效将药物定位到癌症的炎症区域，并杀伤癌细胞。
该研究以 Grapefruit-derived nanovectors use an activated leukocyte trafficking pathway to deliver therapeutic agents to inflammatory tumor sites 为题刊登在 2015 的 Cancer Research 上 [2]。
「穿衣服」也不是 GNVs 的唯一特长。
1 年后的 2016 年，张皇阁教授团队在 Molecular Therapy 与 Oncotarget 分别发表两篇题为 Grapefruit-derived Nanovectors Delivering Therapeutic miR17 Through an Intranasal Route Inhibit Brain Tumor Progression[3] 与 Grapefruit-derived nanovectors deliver miR-18a for treatment of liver metastasis of colon cancer by induction of M1 macrophages [4] 的论文，报道了他们使用 GNVs 搭载 MicroRNA，并成功在体内抑制肿瘤，甚至脑部肿瘤的研究，将 GNVs 的「乘客列表」进一步增加。
截止至这篇论文发表时，张皇阁教授团队已经证明水果中的 GNVs 能够搭载蛋白，质粒，小片段 RNA 以及小分子药物，几乎涵盖了纳米载体的所有「货物」。
在确认了 GNVs 能够搭载 miRNA 后，张皇阁教授团队有了一个更加大胆的想法，那就是人类或许不会是第一个享用植物纳米载体所搭载「货物」的物种。
由于此前有研究证明，植物可以通过外泌体与肠道微生物互动，所以作者假设，肠道微生物早就在人类之前享用过了植物纳米载体中搭载的物质，而这种物质就是 miRNA。
在进行了筛选过后，张皇阁教授团队在姜中发现了一种类似于 GNVs 的纳米颗粒，由于其具有外泌体的性质，所以研究团队将其命名为姜类外泌体纳米颗粒（Ginger exosome-like nanoparticles, GELN）。他们发现肠道微生物在纳米科学出现以前，就与这些纳米颗粒产生了互动。
2018 年 11 月 14 日，张皇阁教授带领团队在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上刊登了题为 Plant-Derived Exosomal MicroRNAs Shape the Gut Microbiota 的研究 [5]，报道了植物 GELN 中的 miRNA 是如何塑造人体的肠道微生物的。
研究团队首先发现 GELN 能增加肠道中乳酸杆菌科与拟杆菌科 S24⁃7 的数量，这一点与从 GELN 中分离出来的 RNA 相似。所以作者认为 GELN 能够将 RNA 传递到肠道菌群中，并影响后者的种群构成。
进一步的鉴别后，作者发现 GELN 中的 RNA 可以调节乳酸杆菌科中鼠李糖乳杆菌的基因与蛋白表达，而后者可以通过 AHR 通路诱导白细胞介素 22 的表达，并抑制溃疡。
同时，作者还通过一系列试验，找到了起调节作用的植物 miRNA 以及鼠李糖乳杆菌中受影响的基因，以及具体的细胞信号通路，揭开了植物是如何通过「纳米科技」塑造肠道微生物，并抑制溃疡发生的秘密。
除了葡萄柚与姜，张皇阁教授也发现其他蔬果中存在大量能够用于药物递送的纳米结构。基于上述这些研究，张皇阁教授除了葡萄柚与姜，团队已经申请了 12 项专利。
这些来源于水果的「纳米杀手」，由于其更低的毒性，以及容易制备的特点，也得到了资本的青睐。
目前张皇阁教授团队正与医药公司合作，试图把「水果纳米药物」真正的推向市场。
希望在不久的将来，我们就能用上由水果制成的纳米药物。
